?？颂婺岚邢蛑委煂?duì)非小細(xì)胞肺癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及免疫功能的影響

王小磊　劉微微

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北　保定　071000)

?？颂婺岚邢蛑委煂?duì)非小細(xì)胞肺癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及免疫功能的影響

王小磊劉微微

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北保定071000)

〔摘要〕目的探討?？颂婺岚邢蛑委煂?duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及免疫功能的影響。方法選擇2012年10月至2014年10月期間在該院就診的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的晚期NSCLC患者70例，進(jìn)行?？颂婺岚邢蛑委?，觀察治療效果、VEGF與免疫功能、不良反應(yīng)等。結(jié)果70例患者中，客觀有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%(71/70)；治療后1、2、3、6個(gè)月時(shí)，血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量明顯低于治療前(t=8.848～33.579,P<0.05)； CD3+CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD3+CD8+的含量低于治療前(t=4.073～28.591,P<0.05)； 發(fā)生皮疹28例(40.00%)，腹瀉20例(28.57%)，輕度肝功能異常8例(11.43%)；輕度白細(xì)胞下降5例(7.14%)；輕度胃部不適6例(8.57%)。結(jié)論?？颂婺嵊兄跍p少非小細(xì)胞肺癌患者VEGF含量，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，提高治療效果。

〔關(guān)鍵詞〕非小細(xì)胞肺癌；?？颂婺?；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；免疫功能

臨床上治療晚期肺癌的主要方法是以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療，但是毒副反應(yīng)較大，患者難以耐受〔1〕。近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)與肺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系受到了越來(lái)越多的重視，靶向作用于EGFR的藥物表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)被用于晚期肺癌的靶向治療〔2，3〕。?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的第一個(gè)EGFR-TKI藥物，但少有從血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與免疫功能展開(kāi)研究的。本旨在探討?？颂婺岚邢蛑委煂?duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者VEGF及免疫功能的影響。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選擇2012年10月至2014年10月在我院就診的EGFR突變的晚期NSCLC患者70例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，TNM ⅢB～Ⅳ期，EGFR檢測(cè)明確19位或21位外顯子發(fā)生突變，接受1個(gè)或多個(gè)療程的化療后疾病仍繼續(xù)發(fā)展，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)功能狀態(tài)評(píng)分(PS評(píng)分)0～3分。70例患者中，男36例，女34例；年齡61～80〔平均(65.48±7.83)〕歲；TNM分期： ⅢB期42例，Ⅳ期28例；病理分期：腺癌48例，鱗癌8例，腺鱗癌10例，其他未分類(lèi)4例；EGFR19位突變33例，21位突變37例。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L；血紅蛋白≥9 g/dl；膽紅素≤2倍正常值上限，肌酐≤1.5倍正常值上限。

1.2方法所有患者均給予鹽酸?？颂婺?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061；規(guī)格125 mg×21 s)125 mg/次，3次/d、口服靶向治療。持續(xù)服藥直至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。治療前和治療后1、2、3、6個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清VEGF含量治療前和治療后1、2、3、6個(gè)月時(shí)，采集患者的外周血4 ml，3 000 r/min離心10 min后得到血清，采用日立全自動(dòng)生化分析儀7600檢測(cè)VEGFA、VEGFB及VEGFC含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法，所有試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2外周血免疫功能治療前和治療后1、2、3、6個(gè)月時(shí)，采集患者的外周血，孵育CD3、CD4和CD8后，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+CD4+、CD3+CD8+的含量。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療1個(gè)月，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，客觀有效率包括CR+PR率，疾病控制率包括CR+PR+SD率；根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CT3.0)評(píng)價(jià)治療相關(guān)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS21.0軟件行重復(fù)測(cè)量方差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1近期療效70例患者中，CR 1例，PR 35例，SD 15例PD 19例。客觀有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%。

2.2治療前后VEGF各亞型水平治療后1、2、3、6個(gè)月時(shí)，患者血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量均顯著低于治療前(P<0.05)；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，VEGFA、VEGFB、VEGFC含量呈明顯下降趨勢(shì)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　治療前后患者血清中VEGF含量的

與治療前比較：1)P<0.05；與治療后1個(gè)月比較：2)P<0.05；與治療后2個(gè)月比較：3)P<0.05；與治療后3個(gè)月比較：4)P<0.05；下表同

2.3外周血中免疫功能指標(biāo)治療后，患者外周血中CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+比例均高于治療前，CD3+CD8+的含量低于治療前(P<0.05)；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+明顯增加，CD3+CD8+的含量明顯減少(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　治療前后患者外周血中免疫功能指標(biāo)的比較±s)

2.4不良反應(yīng)70例患者中，發(fā)生皮疹28例(40.00%)，其中Ⅰ度22例，Ⅱ度4例，Ⅲ度2例；發(fā)生腹瀉20例(28.57%)，其中Ⅰ度17例，Ⅱ度3例；輕度肝功能異常8例(11.43%)；輕度白細(xì)胞下降5例(7.14%)；輕度胃部不適6例(8.57%)。所有癥狀均可耐受，對(duì)癥治療后均自行緩解。

3討論

EGFR是HER/ErbB家族的成員之一，廣泛分布在細(xì)胞膜上，其化學(xué)本質(zhì)是一類(lèi)糖蛋白。EGFR通過(guò)下游的酪氨酸蛋白激酶發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、侵襲等效應(yīng)〔4〕。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到，EGFR過(guò)表達(dá)與肺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，靶向抑制EGFR的功能能夠抑制肺癌病情的發(fā)展。EGFR-TKI是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)針對(duì)EGFR的靶向治療藥物，能夠抑制ATP與EGFR酪氨酸激酶結(jié)合，進(jìn)而阻滯腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲〔5〕。目前臨床上使用的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。已有研究證實(shí)，吉非替尼、厄洛替尼與TP(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)方案能夠有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間〔6〕。?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)且擁有完整知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向治療藥物，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，相應(yīng)的臨床研究和報(bào)道也較少〔7〕。EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變患者應(yīng)用?？颂婺岬寞熜л^好。ICOGEN研究報(bào)道，鹽酸埃克替尼與吉非替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC客觀有效率、疾病控制率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但鹽酸?？颂婺嵩诮^對(duì)值上明顯高于吉非替尼〔8〕。蘇曉妹等〔9〕報(bào)道鹽酸?？颂婺嶂饕涣挤磻?yīng)為皮疹(63.2%)、腹瀉(28.9%)。在肺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，血管新生是造成癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移最重要的病理生理環(huán)節(jié)，抑制肺癌的血管新生過(guò)程能夠有效阻斷疾病的發(fā)展〔10，11〕。VEGF是最關(guān)鍵、也是最強(qiáng)的促血管新生因子，能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合增加新生血管數(shù)目、促進(jìn)基底膜降解、增加微血管通透性〔12〕。本研究結(jié)果提示?？颂婺嶂委熌軌蛴行б种蒲苄律倪^(guò)程，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也有類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道〔13，14〕。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)〔15〕。機(jī)體抗腫瘤免疫主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，通過(guò)不同亞群的T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫功能。CD3+CD4+T細(xì)胞和CD3+CD8+T細(xì)胞是兩類(lèi)重要的T淋巴細(xì)胞，前者能夠分泌多種細(xì)胞因子并啟動(dòng)免疫應(yīng)答、發(fā)揮抗腫瘤作用；后者能夠抑制細(xì)胞免疫功能。當(dāng)CD4+/CD8+T細(xì)胞比例降低時(shí)，細(xì)胞免疫功能受到抑制，進(jìn)而造成癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸〔16〕。本研究中，治療后同樣呈現(xiàn)出與治療時(shí)間的等效關(guān)系，說(shuō)明?？颂婺嶂委熌軌蛴行У馗纳品伟┗颊叩拿庖吖δ?。本研究的局限性在于僅為?？颂婺嶂委熐昂蟮谋容^研究，缺乏與吉非替尼等藥物效果的比較，有待于今后擴(kuò)大樣本展開(kāi)研究。

4參考文獻(xiàn)

1陳紅，金淑芹，潘濤，等.CT增強(qiáng)檢查評(píng)估?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌的療效〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015；35(5):1216-7.

2Ellis PM，Coakley N，F(xiàn)eld R，etal.Use of the epidermal growth factor receptor inhibitors gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，and icotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: a systematic review〔J〕.Curr Oncol，2015；22(3): e183-215.

3林動(dòng)，許凌，林景輝，等.?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感性突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2015；30(3):220-4.

4梁紹平，王華慶.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床療效觀察〔J〕.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015；21(1)：51-4.

5林動(dòng)，許凌，林景輝，等.?？颂婺嵋痪€治療 EGFR 敏感性突變的 晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2015；30(3)：220-4.

6廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，李運(yùn)景，等.?？颂婺嶂委烴SCLC的有效性：基于病理類(lèi)型與ECOG評(píng)分的Meta分析〔J〕.中國(guó)生化藥物雜志，2014；35(8):110-3.

7Irisa K，Masago K，Togashi Y，etal.Significance of pretreatment comorbidities in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with hemotherapy or epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor 〔J〕.Med Oncol，2012；29(3):185-92.

8Sun Y，Shi Y，Zhang L，etal.A randomized，double-blined phase Ⅲ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy (ICOGEN) 〔J〕.J Clin Oncol，2011；29(Suppl):7522.

9蘇曉妹，劉楨，朱亞杰，等.鹽酸埃克替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013；16(33)：3967-9.

10楊朋，蔡存?zhèn)?，鄒志英，等.EGFR-TKIs 影響老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者 T 淋巴細(xì)胞亞群的研究〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015；31(4)：568-70.

11Farjah F，Madtes DK，Wood DE，etal.Vascular endothelial growth factor C complements the ability of positron emission tomography to predict nodal disease in lung cancer〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg，2015；150(4):796-803.

12殷運(yùn)菊，徐威，張青云，等.肺癌和乳腺癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平及其臨床意義〔J〕.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015；12(20)：3023-5.

13李倩雯，周瑜，李珂，等.蛋白激酶CK2抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)遷移及表皮生長(zhǎng)因子受體酪酸激酶抑制劑靶向治療的影響〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015；32(8):1772-4.

14Paz-Ares L，Soulieres D，Moecks J，etal.Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutation-positive NSCLC〔J〕.J Cell Mol Med，2014；18(8):1519-39.

15Walker MJ，Zhou C，Backen A，etal.Discovery and validation of predictive biomarkers of survival for non-small cell lung cancer patients undergoing radical radiotherapy: two proteins with predictive value〔J〕.EBioMedicine，2015；2(8):841-50.

16吳姍姍，嚴(yán)峰，鄧玉玲，等.小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌晚期患者CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞亞群的差異〔J〕.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2015；31(1)：114-7.

〔2015-06-10修回〕

(編輯李相軍)

基金項(xiàng)目：河北省科學(xué)技術(shù)廳科研成果(20151853)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)11-2688-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.054

第一作者：王小磊(1982-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療研究。