固有免疫系統(tǒng)Toll樣受體的研究進(jìn)展

周 慶， 郝 璐， 周澤強(qiáng)

(1. 深圳市第二人民醫(yī)院， 深圳 518039； 2. 大連醫(yī)科大學(xué) 腫瘤干細(xì)胞研究院， 大連 116044)

固有免疫系統(tǒng)Toll樣受體的研究進(jìn)展

周 慶1， 郝 璐2， 周澤強(qiáng)1

(1. 深圳市第二人民醫(yī)院， 深圳 518039； 2. 大連醫(yī)科大學(xué) 腫瘤干細(xì)胞研究院， 大連 116044)

摘要固有免疫系統(tǒng)模式識(shí)別樣受體中的Toll樣受體屬于I型跨膜糖蛋白, 胞外區(qū)包含數(shù)量各異的亮氨酸富集重復(fù)片段結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)則由與白細(xì)胞介素-1受體結(jié)構(gòu)相似的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成，能識(shí)別侵入體內(nèi)的異物，激活免疫細(xì)胞應(yīng)答，在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著十分重要的作用。介紹了多種Toll樣受體結(jié)構(gòu)特征和相關(guān)配體活化機(jī)制，并對(duì)靶向Toll樣受體的特效藥物的研究進(jìn)行了概述。

關(guān)鍵詞固有免疫; 受體配體; 信號(hào)傳導(dǎo); 靶向藥物

固有免疫系統(tǒng)識(shí)別機(jī)體的急性炎癥、病原感染和組織損傷，通過釋放細(xì)胞因子或者直接吞噬病原體而保護(hù)正常機(jī)體。模式識(shí)別樣受體可以通過識(shí)別病原微生物的保守性結(jié)構(gòu)，起始免疫反應(yīng)，這些保守性結(jié)構(gòu)稱為病原體相關(guān)分子模式；同時(shí)模式識(shí)別樣受體也可以識(shí)別機(jī)體中損傷的細(xì)胞所釋放的內(nèi)源性產(chǎn)物，這些分子被稱為損傷相關(guān)分子模式。

哺乳動(dòng)物模式識(shí)別樣受體包括Toll樣受體、RIG-I樣受體、Nod樣受體、AIM2樣受體、C型外源凝集素受體和細(xì)胞內(nèi)DNA感受器[1]。它們各自不同的分子結(jié)構(gòu)特征，決定了其不同的細(xì)胞定位，亦決定其識(shí)別不同的病原體。細(xì)菌表面的鞭毛蛋白、細(xì)胞壁的磷壁酸和脂多糖等成分、細(xì)菌內(nèi)部的核酸成分，病毒的DNA、RNA成分，均可以活化機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)，激活免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)其分泌促炎癥細(xì)胞因子、Ⅰ型干擾素、趨化因子和抗菌肽。

1Toll樣受體概述

Toll樣受體家族蛋白可分為細(xì)胞內(nèi)區(qū)和細(xì)胞外區(qū)，細(xì)胞內(nèi)區(qū)由與白細(xì)胞介素-1受體(IL-1R)結(jié)構(gòu)相似的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成，能識(shí)別侵入體內(nèi)的異物，激活免疫細(xì)胞應(yīng)答，在先天性免疫系統(tǒng)中起重要作用；細(xì)胞外區(qū)包含數(shù)量各異的亮氨酸富集重復(fù)片段(leucine-rich-repeat, LRR)結(jié)構(gòu)域，LRR區(qū)包含19～25個(gè)串聯(lián)的LRR結(jié)構(gòu)域，每一個(gè)LRR結(jié)構(gòu)域具有24～29個(gè)氨基酸，其基本組成單元是XLXXLXLXX或XΦXXΦXXXXFXXLX(X代表任意氨基酸殘基，Φ代表疏水氨基酸殘基)[2]。胞外域的LRR片段間存在半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域，半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的數(shù)量和位置決定了Toll樣受體家族不同成員的命名。

Toll蛋白最早報(bào)道與果蠅的背腹軸極性發(fā)育相關(guān)[3]。1996年，Lemaitre團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Toll受體在成年果蠅先天性免疫系統(tǒng)抵抗真菌感染中發(fā)揮重要作用[4]。1998年，Beutler等人在哺乳動(dòng)物中鑒定出與黑腹果蠅Toll基因功能類似的TLR4受體[5]。隨著哺乳動(dòng)物TLR3、TLR5、TLR7、TLR8等受體的大量鑒定發(fā)現(xiàn)[5-8]，Toll樣受體家族成員在免疫調(diào)節(jié)中的重要功能得到了廣泛重視和認(rèn)可。2011年Beutler和Hoffmann因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)天然免疫系統(tǒng)中Toll樣受體的杰出貢獻(xiàn)，榮膺諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2Toll樣受體的分類及結(jié)構(gòu)特征

截至目前，科學(xué)家已經(jīng)在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)10余種Toll樣受體。其中，人源10種(TLR1～TLR10)，鼠源12種(TLR1～TLR9，TLR11～TLR13)，它們定位于細(xì)胞膜表面或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、內(nèi)吞體、溶酶體這類胞內(nèi)細(xì)胞器上，可以識(shí)別一種或者多種病原體相關(guān)分子模式, 見表1。

表1 Toll樣受體及其配體

2.1TLR1、TLR2和TLR6

TLR1或TLR6可以與TLR2分別形成TLR1/TLR2、TLR6/TLR2異源二聚體， TLR2可分別與TLR1、TLR6的胞外結(jié)構(gòu)域形成M型結(jié)構(gòu)，內(nèi)部口袋結(jié)構(gòu)可以分別識(shí)別三乙酰脂肽配體Pam3CSK4[9]和二乙酰脂肽配體Pam2CSK4[10]。在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中，活化TLR2受體后會(huì)產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子；而在單核細(xì)胞中，活化TLR2受體會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素[11]。

2.2TLR4

TLR4能在髓樣分化因子2(MD2)的協(xié)助下，識(shí)別革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素LPS。

LPS與TLR4/MD2復(fù)合物結(jié)合后，與MD2的大疏水口袋作用，將2個(gè)TLR4-MD2-LPS復(fù)合物橋聯(lián), 形成空間對(duì)稱的M型TLR4-MD2-LPS二聚體[12]。除此之外，TLR4也可以分別通過結(jié)合病毒衣殼蛋白和識(shí)別病毒感染后的損傷相關(guān)分子模式而活化[13]。

2.3 TLR5和TLR11

TLR5在小腸固有層樹突狀細(xì)胞(LPDCs)中高表達(dá)，能識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白。在受到鞭毛蛋白刺激后，LPDCs可以誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白A(IgA)的效應(yīng)B細(xì)胞，亦可以誘導(dǎo)naive T細(xì)胞分化為抗原特異性的Th17和Th1細(xì)胞[14]。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，鞭毛蛋白與TLR5的結(jié)合，會(huì)使受體形成M型二聚體[15]。TLR11與TLR5具有高度的同源性，僅存在于小鼠的膀胱上皮細(xì)胞中，可以識(shí)別尿道致病菌和弓形蟲細(xì)胞中的纖維蛋白[16]。

2.4 TLR3、TLR7、TLR8和TLR9

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9可以識(shí)別病毒、細(xì)菌和受感染細(xì)胞中的核酸成分，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和Ⅰ型干擾素。TLR3識(shí)別病毒的雙鏈RNA(dsRNA)以及人工合成的聚肌苷酸與聚胞苷酸配對(duì)(poly I:C)的雙鏈RNA類似物。晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，dsRNA與TLR3受體N端和C端的亮氨酸富集片段(LRRs)結(jié)構(gòu)域結(jié)合[17]。鼠源TLR7和人源TLR7/8識(shí)別RNA病毒中的單鏈RNA和嘌呤類似物咪唑喹啉，TLR7亦可識(shí)別細(xì)菌中的RNA[18]。TLR8與拮抗劑CL097的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，配體可以誘導(dǎo)TLR8的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及二聚化，從而起始免疫活化[19]。TLR9識(shí)別細(xì)菌、病毒和瘧原蟲中含有CpG結(jié)構(gòu)域的未甲基化DNA。TLR7和TLR9均在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)中大量表達(dá)，而這種細(xì)胞能產(chǎn)生大量I型干擾素對(duì)抗病毒感染。

2.5 TLR10、TLR12和TLR13

人源TLR10是迄今為止唯一配體和相關(guān)生物學(xué)功能尚不明確的模式識(shí)別樣受體。有報(bào)道稱TLR10可以識(shí)別革蘭氏陽性細(xì)菌李斯特菌感染，但是具體的活化成分和機(jī)制尚不明確[20]，亦有人認(rèn)為TLR10是一個(gè)抗炎癥的抑制性受體[21]。TLR12和TLR13是鼠源性Toll樣受體，分別受弓形蟲前纖維蛋白和細(xì)菌核糖體RNA活化[22, 23]。

3 TIR適配蛋白概述

病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)是指病原體表面存在一些宿主所沒有的，但為許多病原體所共有的，結(jié)構(gòu)恒定且具有保守性的分子結(jié)構(gòu)。TLRs識(shí)別PAMPs后，會(huì)招募細(xì)胞內(nèi)含有Toll/IL1R(TIR)同源結(jié)構(gòu)域的適配蛋白調(diào)控，包括MyD88、TIRAP(又名MAL)、TRIF(又名TICAM1)，TRAM(又名TICAM2)和SARM，它們與TLR通過TIR結(jié)構(gòu)域相互作用[24]。

MyD88是促炎癥通路中最廣泛的適配體，在除TLR3之外的所有TLRs信號(hào)通路中表達(dá)，可以促進(jìn)MAP激酶級(jí)聯(lián)活化，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)控促炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)。TIRAP第86位和第187位酪氨酸是激酶的磷酸化位點(diǎn)，在TLR2和TLR4信號(hào)通路中參與MyD88依賴性信號(hào)通路活化。TRIF由受體相互作用蛋白同型相互作用基序(RHIM)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6結(jié)合基序(T6BM)組成，在TLR3和TLR4活化后被招募引發(fā)下游TBK1等激酶活化，最終導(dǎo)致NF-κB和IRF3轉(zhuǎn)錄因子激活，這其中IRF3的活化會(huì)導(dǎo)致Ⅰ型干擾素尤其是IFNβ的分泌。TRAM蛋白N端會(huì)被十八烷基化修飾，第16位絲氨酸是PKCε激酶的磷酸化位點(diǎn)，選擇性參與TLR3下游的TRIF依賴性通路。SARM包含兩個(gè)SAM結(jié)構(gòu)域，參與抑制TRIF依賴性通路，是NF-κB、IRF轉(zhuǎn)錄因子活化的負(fù)調(diào)控蛋白[25]。

4 TLRs信號(hào)通路

TLRs信號(hào)通路都需要配體誘導(dǎo)TLR產(chǎn)生二聚化后發(fā)揮功能，有的TLRs傳遞信號(hào)還需要輔助受體或者TIR適配蛋白的幫助。TLRs被配體激活后，會(huì)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的接頭蛋白相互作用，通過磷酸化、泛素化等方式活化細(xì)胞內(nèi)大量蛋白，向下游傳遞信號(hào)，促使轉(zhuǎn)錄因子活化，誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子或干擾素的分泌。

4.1 MyD88依賴性信號(hào)通路

TLR2、TLR4、TLR7和TLR9等信號(hào)通路均需要TIRAP/Mal作為TLRs和MyD88之間的橋梁。TLRs與MyD88相互作用后，促進(jìn)其招募下游IRAK激酶家族成員，包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAK-M。磷酸化后的IRAK家族激酶與MyD88解離，招募E3泛素連接酶TRAF6, 與E2泛素結(jié)合酶Ubc13/Uev1a形成復(fù)合物，促進(jìn)其產(chǎn)生賴氨酸63位多聚泛素化鏈條，進(jìn)而活化TAK1激酶，TAK1與TAB1、TAB2和TAB3形成復(fù)合物，活化下游IKK激酶復(fù)合物和MAP激酶家族。IKK激酶家族包括催化亞基IKKα、IKKβ和調(diào)節(jié)性亞基IKKγ/NEMO，催化IκB磷酸化降解，使得轉(zhuǎn)錄因子NF-κB入核，活化誘導(dǎo)促炎癥因子基因表達(dá)。TAK1的活化會(huì)導(dǎo)致MAP激酶家族，包括ERK1/2、p38和JNK的磷酸化，最終激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1，AP-1轉(zhuǎn)錄因子是由c-Jun、Fos、ATF和Maf等堿性區(qū)亮氨酸拉鏈蛋白組成的二聚體復(fù)合物，這些復(fù)合物中c-Jun在TLR信號(hào)通路的促炎癥反應(yīng)中具有重要作用[26]。在pDCs細(xì)胞中，MyD88與IRAK-1、TRAF6、TRAF3、IKK-α、IRF7形成復(fù)合物，磷酸化的IRF7進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活I(lǐng)型干擾素基因表達(dá)[27]。

在MyD88依賴性信號(hào)通路中，部分關(guān)鍵性蛋白分子具有重要作用。MyD88基因敲除小鼠在TLR配體活化后，不會(huì)產(chǎn)生TNFα和白介素等促炎癥細(xì)胞因子；TIRAP/Mal基因敲除的巨噬細(xì)胞在TLR4和TLR2配體活化后不會(huì)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子；Ubc13缺失的巨噬細(xì)胞在用多種TLR配體活化后均不會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子；TAK1缺失的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，在LPS活化后，IKK、p38和JNK的磷酸化活化明顯受到抑制；MEKK3缺失的巨噬細(xì)胞相比野生型巨噬細(xì)胞，在LPS活化后，表現(xiàn)出明顯的JNK、p38信號(hào)通路抑制和白介素-6分泌量下降。

4.2 TRIF依賴性信號(hào)通路

TLR3和TLR4具有TRIF依賴性信號(hào)通路。其中，TLR3是唯一具有TRIF依賴性信號(hào)通路的Toll樣受體；而TLR4則同時(shí)具有MyD88依賴性信號(hào)通路和TRIF依賴性信號(hào)通路。

當(dāng)TLR4被脂多糖LPS活化后與之結(jié)合，招募TIR適配體TRAM和TRIF；TLR3受到dsRNA或者PolyI:C刺激后，直接招募TRIF。TRIF分別與TRAF6和TRAF3相互作用。TRAF6招募下游激酶RIP-1，并與TAK1復(fù)合物相互作用，激活NF-κB和MAPK導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生。同時(shí)，TRAF3招募IKK相關(guān)激酶TBK1、IKKi以及NEMO，最終導(dǎo)致IRF3磷酸化活化形成二聚體入核，誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生[28]。

E3泛素連接酶Pellino在TRIF依賴性信號(hào)通路中具有重要作用。Pellino-1基因敲除小鼠，TRIF依賴性NF-κB信號(hào)通路活化及細(xì)胞因子分泌受到明顯抑制，Pellino-1被TBK1/IKKi激酶磷酸化之后招募RIP1蛋白并使RIP1泛素化。另外，Pellino-1通過與轉(zhuǎn)錄因子DEAF-1結(jié)合活化IRF3，誘導(dǎo)I型干擾素IFNβ的分泌[29]。

5Toll樣受體靶向藥物的研究

自從研究證明TLR4受體可以識(shí)別脂多糖LPS，人們意識(shí)到TLRs可能參與敗血癥發(fā)病，因此在病原體感染類疾病中，針對(duì)TLRs靶點(diǎn)進(jìn)行干擾性治療是目前重要的探索方向。另外，針對(duì)TLRs在固有免疫系統(tǒng)中對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答激發(fā)的重要作用，TLRs配體在疫苗佐劑的臨床應(yīng)用前景也很廣闊。

5.1Toll樣受體4的拮抗劑和激活劑

TLR4受體多樣性及信號(hào)通路活化與包括敗血癥、革蘭氏陰性菌感染、肺結(jié)核、瘧疾、念珠菌感染等細(xì)菌性疾病密切相關(guān)。針對(duì)TLR4的靶向治療藥物包含受體激活劑、受體拮抗劑和信號(hào)通路重要接頭蛋白抑制劑，但是大部分藥物因?yàn)榫_調(diào)控程度和副作用的研究尚不明確，還未進(jìn)入臨床應(yīng)用[30]。

該受體拮抗類藥物包括：1)脂質(zhì)體A，可以治療革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的敗血癥和內(nèi)毒素血癥；2)姜黃素、金諾芬、肉桂醛、丙烯醛等藥物，可以通過抑制TLR4受體二聚化進(jìn)行治療；3)針對(duì)MyD88的小分子藥物，可以抑制其與TLR4的結(jié)合；4)與TLR2和TLR4的BB環(huán)狀結(jié)構(gòu)融合的穿膜肽，可以通過干擾受體二聚化和接頭蛋白招募抑制LPS誘導(dǎo)的信號(hào)通路活化[31]。

該受體激活劑包括：1)單磷酰脂A(PMLA)，可以特異性活化TRAM/TRIF通路而使Mal/MyD88失活，作為TLR4的部分激活劑MPLA在2008年被國際認(rèn)證為醫(yī)用疫苗佐劑；2)氨基葡萄糖苷磷酸鹽(AGP)和一些小分子合成類藥物E5531、E5564等，是可以活化TLR4免疫調(diào)節(jié)的化合物；3)AGP家族成員脂質(zhì)A類似物，可以作為李斯特菌和流感病毒疾病的佐劑，在不注射病原體抗原本身的情況下即可以產(chǎn)生免疫保護(hù)[32]。

5.2Toll樣受體2的拮抗劑和激活劑

TLR2既與金黃色葡萄球菌、芽孢桿菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核桿菌、B型肺炎鏈球菌、李斯特菌等感染類疾病相關(guān)，也與關(guān)節(jié)炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局部缺血性再灌注損傷等非感染性免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)[33]。

該受體的拮抗劑包括：1)針對(duì)TLR2的合成性磷脂質(zhì)，現(xiàn)在這種化合物的使用很少見；2)針對(duì)Mal/MyD88的抑制性小分子，可以治療敗血癥、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管病等疾病；3)針對(duì)TLR2的中和性抗體與針對(duì)TLR4/MD2的中和性抗體、抗生素聯(lián)合使用，可以有效治療由沙門氏菌和大腸桿菌引發(fā)的敗血癥，亦可以減少豬心臟和小鼠腎臟的缺血性再灌注損傷[34]。該受體的激活劑主要是合成類化物Pam3CSK4，可以作為潛在的抗體佐劑。

5.3Toll樣受體5的激活劑和拮抗劑

TLR5識(shí)別細(xì)菌鞭毛單體，是TLRs中唯一識(shí)別單一蛋白質(zhì)配體的類群。TLR5所識(shí)別的鞭毛區(qū)域在病原體中具有高度的保守性，因此其所識(shí)別的菌群很廣。從細(xì)菌蛋白中分離出的衍生物CBLB502可以活化NF-κB通路，降低機(jī)體的免疫原性，目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，如果在致死劑量的放射性輻照之前，為小鼠注射CBLB502，可以有效降低小鼠的致死率，說明其可以作為癌癥放射性療法的潛在佐劑[35]；如果將A型流感病毒的抗原M2e蛋白胞外段與TLR5配體鼠沙門氏菌鞭毛蛋白進(jìn)行融合，可以有效促進(jìn)該種流感病毒疫苗的有效性[36]。

TLR5的過表達(dá)會(huì)引起腸道疾病性副作用，例如炎癥性腸病IBD和小腸克隆病，針對(duì)該信號(hào)通路的拮抗類藥物開發(fā)具有巨大的治療性潛能，目前正在探索之中。

5.4識(shí)別核酸配體的Toll樣受體藥物

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9都是定位在內(nèi)吞體膜上的識(shí)別核苷酸的受體?；罨疶LR3、TLR7、TLR8的RNA片段和活化TLR9的CpG 二核苷酸可以作為疫苗佐劑和抗腫瘤免疫性的潛在藥物。

通過抑制這些核酸類受體，可以在一定程度上緩解過敏癥和感染性疾病，例如哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及西尼羅河病毒感染等[37]。

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The research progress of Toll-like receptors in innate immune system

ZHOU Qing1, HAO Lu2, ZHOU Ze-qiang1

(1. Shenzhen Second People′s Hospital, Shenzhen 518039; 2. Institute of Cancer Stem Cell (ICSC),Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

AbstractToll-like receptors in innate immune system are of type I membrane glycoproteins. The extracellular domains contain varying numbers of leucine-rich-repeat (LRR) motifs and cytoplasmic signaling domains are homologous to those of interleukin 1 receptors. TLRs can identify the intrusion of foreign bodies in the body. Moreover, in the innate immune system the immune cell response could be activated by TLRs. This paper focused on the research progress of TLRs, ligands, activatory mechanism of TLRs and their targeted drugs.

Key wordsinnate immunity; receptors and ligands; signal transduction; targeted drugs

收稿日期：2015-06-04；修回日期：2015-06-11

基金項(xiàng)目：中國博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015M572405); 深圳市第二人民醫(yī)院臨床-基礎(chǔ)一對(duì)一橋梁項(xiàng)目基金

作者簡介：周 慶，博士，主要從事細(xì)胞免疫與癌癥研究，E-mail: zqboy008@163.com; 通信作者：周澤強(qiáng)，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤臨床治療研究，E-mail: szchou123@163.com。

中圖分類號(hào)Q513+.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)2095-1736(2016)03-0083-05

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.03.083