阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量及神經(jīng)功能變化的影響

項(xiàng)　薇　潘速躍　武肖娜　羅高權(quán)　張　洧　劉　榴

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東　廣州　510010)

阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量及神經(jīng)功能變化的影響

項(xiàng)薇潘速躍武肖娜羅高權(quán)張洧劉榴

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州510010)

〔摘要〕目的探討阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經(jīng)功能變化的影響。方法選取2013年9月至2014年12月該院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中患者86例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組43例，予非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服；實(shí)驗(yàn)組43例，予以阿托伐他汀鈣20 mg/d，一次口服。比較兩組患者治療前后血清GFAP、TNF-α、NSE含量及神經(jīng)功能的變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組血清GFAP、TNF-α及NSE水平明顯低于對(duì)照組，美國衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，總顯效率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中患者具有較好的抗感染、抗氧化作用，能有效改善患者的神經(jīng)功能，且安全性較高。

〔關(guān)鍵詞〕阿托伐他汀鈣；急性腦卒中；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；腫瘤壞死因子-α；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)

腦卒中的發(fā)病率、患病率和死亡率隨著年齡增高而增長，寒冷季節(jié)發(fā)病率明顯增高。早期治療對(duì)急性腦卒中尤為重要，直接關(guān)系著患者的預(yù)后。阿托伐他汀鈣是一種3-羥甲基 3-甲基戊二酞輔酶 A-還原酶抑制劑，其對(duì)高脂血癥的治療作用已得到廣泛認(rèn)可〔1〕。臨床研究表明他汀類藥物能夠預(yù)防首次腦卒中，大劑量阿托伐他汀還可減少卒中再發(fā)〔2〕。本文通過觀察阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經(jīng)功能的影響，探究阿托伐他汀鈣治療急性腦卒中的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年9月至2014年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科以急性缺血性腦卒中為診斷收入院的患者86例，年齡45～75歲，其中合并血脂異常者15例，合并冠心病者21例，合并高血壓者25例，合并糖尿病者17例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組43例，男27例，女16例，平均年齡(63.47±9.18)歲；對(duì)照組43例，男25例，女18例，平均年齡(62.78±8.93)歲。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010》〔3〕診斷標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究對(duì)象均符合1995年全國第4屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且頭CT示無顱內(nèi)出血；②發(fā)病在48 h之內(nèi)；③年齡45～75歲；④近1個(gè)月未使用過他汀類藥物；⑤患者自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿參與本實(shí)驗(yàn)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②經(jīng)頭CT或磁共振成像(MRI)等檢查排除其他疾病所致的繼發(fā)性缺血性腦卒中；③大面積腦梗死伴有嚴(yán)重的腦水腫；④伴有嚴(yán)重感染或心肺功能不全，或肝腎功能不全者；⑤伴有嚴(yán)重的精神疾病不能配合實(shí)驗(yàn)者；⑥對(duì)阿托伐他汀鈣片過敏者。兩組患者的性別比例、年齡、合并疾病等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組：皮下注射胰島素注射液(四環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020548)控制血糖，非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服降脂，依達(dá)拉奉注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，國藥準(zhǔn)字H20090353)清除自由基，調(diào)整血壓、活血化瘀、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染等對(duì)癥處理。治療組降脂藥物則采用阿托伐他汀鈣片(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051409)20～40 mg/d。兩組共連續(xù)治療14 d。兩組患者治療過程中均停用其他可能影響療效的特殊藥物等。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1酶聯(lián)免疫法檢測血清中GFAP、TNF-α及NSE的濃度水平以血清中TNF-α濃度的測定為例，首先用人TNF-α抗體免疫實(shí)驗(yàn)微孔板，再分次向微孔中加入TNF-α，與 HRP 標(biāo)記的TNF-α抗體結(jié)合，形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物，最后加底物 TMB 顯色。顯色后，TMB 在 HRP 酶的催化下發(fā)生連續(xù)的顏色轉(zhuǎn)化，最后變?yōu)辄S色。由于顏色深淺與標(biāo)本血清中的TNF-α濃度呈正比例關(guān)系，用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測定標(biāo)本的吸光度(OD 值)，最終通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線可精確計(jì)算標(biāo)品中的TNF-α含量。具體操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。GFAP及NSE的測定方法同上。

1.3.2神經(jīng)功能評(píng)分由同一醫(yī)師分別對(duì)兩組急性腦梗死患者治療前及治療后3個(gè)月使用美國國衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分〔4〕和日常生活活動(dòng)能力(ADL)進(jìn)行評(píng)定。NIHSS量表包括15個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越重。ADL量表包括10項(xiàng)內(nèi)容，總分0～100分，0分表示完全依賴，分?jǐn)?shù)越高表示ADL越高，100分表示ADL正常。

1.3.3療效評(píng)價(jià)基本治愈：病殘程度為0級(jí)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前減少≥90%；顯著緩解：病殘程度為1～3級(jí)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少較治療前減少46%～90%；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≤17%左右；惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前有所增加；死亡?？傦@效率=基本治愈率+顯著緩解率+有效率。

1.3.4安全性評(píng)價(jià)本研究采用本院檢驗(yàn)中心實(shí)驗(yàn)室的全自動(dòng)生化分析儀檢測所有研究對(duì)象治療前后的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)濃度水平。記錄所有研究對(duì)象在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。若不良反應(yīng)較輕微，可予對(duì)癥處理并予留診觀察。若不良反應(yīng)較重，應(yīng)立即上報(bào)相關(guān)部門，并積極采取治療措施。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較治療前兩組血清GFAP、TNF-α及NSE水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后均較治療前降低，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

表1　兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前后神經(jīng)功能比較治療前兩組NIHSS及ADL評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組NIHSS評(píng)分均較治療前降低，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組ADL評(píng)分較治療前升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后神經(jīng)功能比較，分,n=43)

2.3兩組臨床療效比較對(duì)照組的總顯效率為79.07%，其中基本治愈9例(20.93%)，顯著緩解17例(39.53%)，有效8例(18.60%)，無效9例(20.93%)；實(shí)驗(yàn)組的總顯效率為90.70%，其中基本治愈12例(27.91%)，顯著緩解21例(48.84%)，有效6例(13.95%)，無效4例(9.30%)，實(shí)驗(yàn)組的總顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4兩組治療前后安全性比較治療前兩組ALT、AST水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后與治療前相比也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率〔13.95%(6例)〕高于對(duì)照組〔6.98%(3例)〕(P<0.05)，但兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。見表3。

表3　兩組治療前后安全性比較

3討論

研究顯示，高血脂、高血糖、高血壓是促進(jìn)急性腦梗死發(fā)生的主要因素〔5〕，“三高”會(huì)加速人類動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，隨著年齡增加，腦動(dòng)脈主干及其分支發(fā)生動(dòng)脈硬化，加之血液黏度較高，極易形成管腔狹窄或血栓形成而導(dǎo)致本病的發(fā)生。急性腦梗死多于熟睡或安靜狀態(tài)發(fā)病，且發(fā)病較為急驟，數(shù)小時(shí)或2 d內(nèi)即可達(dá)到高峰，因此對(duì)于本病患者應(yīng)及時(shí)、正確的給予治療。他汀類藥物是治療急性腦梗死的經(jīng)典藥物，在缺血性心血管病的治療中不可或缺。研究顯示，每天服用80 mg阿托伐他汀能顯著減少腦卒中的復(fù)發(fā)率達(dá)16%〔6〕。對(duì)于阿托伐他汀的藥理作用，臨床已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，其降脂作用已很明確，且大量數(shù)據(jù)支持阿托伐他汀具有較好的抗感染、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能藥理作用。GFAP是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞中間纖維的結(jié)構(gòu)蛋白組成成分。研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者血清中GFAP濃度水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)〔7〕。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者血清中GFAP的濃度水平與腦卒中量表評(píng)分明顯相關(guān)，且與神經(jīng)功能評(píng)分呈相關(guān)性。TNF-α是一種是由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等分泌的免疫炎癥因子，其參與腦卒中及腦損傷的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)等。NSE 是主要存在于大腦神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，并參與糖酵解的特異酶，其含量在正常體液中較少。急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)元變性壞死，釋放大量NSE，通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液，NSE在血清中含量顯著升高。研究表明，血清NSE濃度水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，了解血清中NSE水平有助于判斷病情及評(píng)估預(yù)后〔8〕。目前國內(nèi)已有大量臨床實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物能夠降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)能夠減輕炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、減輕血栓形成等多種作用。由此可見，阿托伐他汀鈣片在急性腦卒中患者的治療過程中具有明顯的保護(hù)作用。目前他汀類藥物在降低心血管事件發(fā)生率、改善患者預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量的作用已得到普遍認(rèn)可。本研究結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀鈣片能夠改善急性腦卒中患者的神經(jīng)功能，提高患者的生活能力，且安全性較好。在以后研究中，我們將進(jìn)一步進(jìn)行分子水平的研究，以探究本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的分子機(jī)制。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R743

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2392-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.036

第一作者：項(xiàng)薇(1981-)，女，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事缺血性腦卒中的研究。