同型半胱氨酸水平與短暫性腦缺血發(fā)作患者并發(fā)腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系及其預(yù)后研究

孫宜南，郭艷霞，明瑩瑩

·論著·

同型半胱氨酸水平與短暫性腦缺血發(fā)作患者并發(fā)腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系及其預(yù)后研究

孫宜南，郭艷霞，明瑩瑩

110004 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【摘要】目的探討同型半胱氨酸(Hcy)水平與短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者并發(fā)腦白質(zhì)疏松癥(LA)的關(guān)系及其預(yù)后。方法連續(xù)納入2011年6月—2013年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TIA患者126例，均行顱腦MRI檢查，其中76例患者有LA表現(xiàn)(LA組)，50例患者無LA表現(xiàn)(非LA組)。比較兩組患者TIA相關(guān)因素〔包括收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、Hcy等〕及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，隨訪6個(gè)月記錄兩組患者TIA復(fù)發(fā)情況、心腦血管事件(包括急性腦梗死、出血性卒中、冠心病、外周動(dòng)脈缺血事件)發(fā)生情況及死亡情況。結(jié)果兩組患者收縮壓、舒張壓、TG水平、TC水平、HDL-C水平及頸動(dòng)脈IMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LA組患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA組(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c〔OR=1.931，95%CI(1.023，3.644)〕、Hcy〔OR=3.501，95%CI(1.642，7.463)〕是TIA患者并發(fā)LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。LA組患者隨訪期間TIA復(fù)發(fā)率及急性腦梗死、急性腦梗死并出血性卒中、冠心病發(fā)生率高于非LA組(P<0.05)；兩組患者出血性卒中、外周動(dòng)脈缺血事件發(fā)生率及病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論Hcy水平升高與TIA患者并發(fā)LA有關(guān)，且并發(fā)LA的TIA患者預(yù)后較差。

【關(guān)鍵詞】腦缺血發(fā)作，短暫性；腦白質(zhì)疏松癥；同型半胱氨酸；預(yù)后

孫宜南，郭艷霞，明瑩瑩.同型半胱氨酸水平與短暫性腦缺血發(fā)作患者并發(fā)腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系及其預(yù)后研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(5)：46-49.[www.syxnf.net]

Sun YN，Guo YX，Ming YY.Relationship between homocysteine level and leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack and their prognosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：46-49.

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是頸動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)短暫缺血引起的一過性或短暫性、局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙。目前，有關(guān)TIA病因和發(fā)病機(jī)制的學(xué)說很多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與頸部動(dòng)脈或顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的微栓子脫落及在管腔狹窄基礎(chǔ)上因血流動(dòng)力學(xué)改變引起的病變血管血流減少有關(guān)[1]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含巰基氨基酸，是蛋氨酸轉(zhuǎn)換為半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，其水平升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及血管狹窄。腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis，LA)是老年人的常見疾病，近年來隨著CT和磁共振成像(MRI)的廣泛應(yīng)用，LA被越來越多地發(fā)現(xiàn)，其是腦小血管疾病的一種類型。本研究旨在探討Hcy水平與TIA患者并發(fā)LA的關(guān)系及其預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1周內(nèi)有TIA發(fā)作；(2)無冠心病；(3)顱腦MRI檢查無責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因血液系統(tǒng)疾病、心源性疾病、動(dòng)脈炎、腦盜血、腦血管痙攣或受壓等所致的TIA者；(2)近半年內(nèi)有急性心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)史者；(3)既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者；(4)各種急慢性炎癥、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織疾病及其他臟器嚴(yán)重疾病者；(5)失訪及不配合常規(guī)檢查及治療者。

1.2一般資料連續(xù)納入2011年6月—2013年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TIA患者126例，均符合1995年全國第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的“各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)”中TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，其中頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)短暫缺血97例、椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)短暫缺血19例、分類不明10例。所有患者行顱腦MRI檢查，其中76例患者有LA表現(xiàn)[3](LA組)，50例患者無LA表現(xiàn)(非LA組)，兩組患者性別、年齡及高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組患者TIA相關(guān)因素及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)，其中TIA相關(guān)因素包括收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、Hcy等；由超聲科專業(yè)醫(yī)師采用Philips iU22彩色超聲儀沿頸動(dòng)脈由下向上探查頸動(dòng)脈，在局部頸動(dòng)脈顯示最清楚部位測(cè)量管壁IMT，測(cè)量3次取平均值。兩組患者均常規(guī)給予阿司匹林(100 mg/次，1次/d)、阿托伐他汀(20 mg/次，1次/晚)口服治療；隨訪6個(gè)月記錄TIA復(fù)發(fā)情況、心腦血管事件(包括急性腦梗死、出血性卒中、冠心病、外周動(dòng)脈缺血事件)發(fā)生情況及死亡情況。外周動(dòng)脈缺血事件是指外周動(dòng)脈血栓或狹窄所致的間歇性跛行或肢體疼痛。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值

2結(jié)果

2.1兩組患者TIA相關(guān)因素及頸動(dòng)脈IMT比較兩組患者收縮壓、舒張壓、TG水平、TC水平、HDL-C水平及頸動(dòng)脈IMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LA組患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2TIA患者并發(fā)LA的影響因素分析將并發(fā)LA(賦值：否=0，是=1)作為因變量，將HbA1c(賦值：≤6.5%=0，>6.5%=1)、LDL-C(賦值：≤3.36 mmol/L=0，>3.36 mmol/L=1)、Hcy(賦值：≤15 μmol/L=0，>15 μmol/L=1)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HbA1c、Hcy是TIA患者并發(fā)LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表3)。

表3TIA患者并發(fā)LA影響因素的多因素logistic回歸分析

Table 3Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of LA in patients with TIA

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)HbA1c0.6580.3244.1250.0331.931(1.023,3.644)LDL-C0.3960.2801.9980.1061.486(0.858,2.573)Hcy1.2530.38610.5280.0103.501(1.642,7.463)

2.3隨訪期間兩組患者復(fù)發(fā)情況、心腦血管事件發(fā)生情況及死亡情況比較隨訪期間LA組患者TIA復(fù)發(fā)率及急性腦梗死、急性腦梗死并出血性卒中、冠心病發(fā)生率高于非LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者出血性卒中、外周動(dòng)脈缺血事件發(fā)生率及病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

3討論

近年來隨著磁共振血管造影(MRA)、CTA、頸部血管超聲、數(shù)字減影血管造影(DSA)等檢查手段的廣泛應(yīng)用，有關(guān)TIA病因研究的文獻(xiàn)報(bào)道越來越多，目前認(rèn)為顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化是引起TIA的主要原因之一。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄率>50%時(shí)會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)，一旦出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)障礙即可能引發(fā)低灌注性TIA，甚至導(dǎo)致腦梗死。LA是一個(gè)放射學(xué)術(shù)語，1987年由Hachinski等[4]首次提出，其MRI表現(xiàn)為雙側(cè)腦室前后角周圍白質(zhì)、半卵圓中心、放射冠等區(qū)域大小不等的斑點(diǎn)狀或融合成片狀的T1WI等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)。LA的主要部位是大腦皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域、半卵圓中心、側(cè)腦室周圍和/或深部腦白質(zhì)，以上部位血供大部分來源于大腦中動(dòng)脈的終末動(dòng)脈及脈絡(luò)叢動(dòng)脈的終末支腦小血管，其間缺少血管吻合，血液循環(huán)較差。有研究認(rèn)為，LA患者存在小血管病變，故認(rèn)為其缺血性損傷主要與腦小動(dòng)脈硬化有關(guān)[5]。Hcy是一種含巰基氨基酸，高Hcy水平是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及血管狹窄[6-7]，故推測(cè)Hcy水平可能與TIA患者并發(fā)LA具有一定的相關(guān)性。

本研究通過比較兩組患者TIA相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，LA組患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA組，提示HbA1c、LDL-C、Hcy水平可能與LA存在相關(guān)性。

表2　兩組患者TIA相關(guān)危險(xiǎn)因素及頸動(dòng)脈IMT比較±s)

注：1 mm Hg=0.133 kPa；HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，Hcy=同型半胱氨酸，IMT=內(nèi)膜中層厚度，LA=腦白質(zhì)疏松癥

表4　兩組患者隨訪期間復(fù)發(fā)情況、心腦血管事件發(fā)生情況及死亡情況比較〔n(%)〕

注：TIA=短暫性腦缺血發(fā)作

本研究進(jìn)一步分析TIA患者并發(fā)LA的影響因素發(fā)現(xiàn)，HbA1c、Hcy是TIA患者并發(fā)LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即高水平HbA1c及Hcy可能與大小血管硬化、狹窄具有相關(guān)性。糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一，高血糖可通過多種機(jī)制導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，也可導(dǎo)致小血管及大血管病變[8]，而HbA1c是反映近2～3個(gè)月血糖的臨床指標(biāo)，可評(píng)估糖尿病控制情況。Sasaki等[9]、宋今等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成間呈劑量依賴性相關(guān)，且是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Towfighi等[11]研究結(jié)果顯示，高Hcy水平可促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及斑塊形成；張勤勤等[12]研究結(jié)果顯示，斑塊組患者Hcy水平高于頸動(dòng)脈硬化組，不穩(wěn)定斑塊組患者Hcy水平高于穩(wěn)定斑塊組，提示Hcy不但與動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成有關(guān)，也與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。目前很多研究認(rèn)為，高同型半胱氨酸血癥與LA有關(guān)[13-14]。Pavlovic等[15]通過分析腦小血管疾病患者Hcy水平及其腦白質(zhì)病變程度發(fā)現(xiàn)，腦小血管疾病患者血漿Hcy水平明顯高于健康對(duì)照組，且與腦白質(zhì)病變程度呈正相關(guān)。以上研究提示，高Hcy水平與LA的發(fā)生相關(guān)。

本研究隨訪6個(gè)月觀察TIA并發(fā)LA患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，LA組患者TIA復(fù)發(fā)率及急性腦梗死、急性腦梗死并出血性卒中、冠心病發(fā)生率高于非LA組，提示TIA并發(fā)LA患者的預(yù)后更差。分析原因可能為并發(fā)LA的TIA患者存在顱內(nèi)外大血管狹窄或不穩(wěn)定斑塊[16]，斑塊破裂、栓子脫落造成遠(yuǎn)端小血管代償性擴(kuò)張或側(cè)支循環(huán)建立不足，導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生率增高，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重可致命的腦卒中。本研究結(jié)果顯示，兩組患者病死率間無差異，分析原因可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，不能真實(shí)反映兩組間的差異。LA、腦卒中及冠心病均是血管源性疾病，有共同的危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)，因此高Hcy水平對(duì)心腦血管事件有一定的預(yù)測(cè)作用，并發(fā)LA的TIA患者如同時(shí)存在高同型半胱氨酸血癥則提示患者預(yù)后較差。

綜上所述，Hcy水平升高與TIA患者并發(fā)LA有關(guān)，且并發(fā)LA的TIA患者預(yù)后較差，應(yīng)積極采取有效措施控制Hcy水平以減少患者心腦血管事件的發(fā)生。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，需在今后的研究中擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并結(jié)合MRA、DSA、頸動(dòng)脈彩超等深入分析Hcy水平與顱內(nèi)外血管病變間的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：孫宜南進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；郭艷霞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；明瑩瑩進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]吳江.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：155-158.

[2]各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-380.

[3]Wahlund LO，Barkhof F，F(xiàn)azekas F，et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J].Stroke，2001，32(6)：1318-1322.

[4]Hachinski VC，Potter P，Merskey H.Leuko-araiosis[J].Arch Neurol，1987，44(1)：21-23.

[5]Nitkunan A，Lanfranconi S，Charlton RA，et al.Brain atrophy and cerebral small vessel disease：aprospective follow-up study[J].Stroke，2011，42(1)：133-138.

[6]Loffredo L，Violi F，F(xiàn)imognari FL，et al.The Association Between Hyperhomocysteinemia And Ischemic Stroke In Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation[J].Haematologica，2005，90(9)：1205-1211.

[7]張蓉.急性腦梗死患者血漿胱抑素C、同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22(10)：28-30.

[8]周琳，呂洋輝，唐維國.腦白質(zhì)疏松發(fā)生與糖代謝異常的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，13(10)：1579-1581.

[9]Sasaki T，Watanabe M，Nagai Y，et al.Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infarction[J].Stroke，2002，33(6)：1493-1496.

[10]宋今，金娟，鄒國良，等.高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：4-6.

[11]Towfighi A，Markovic D，Ovbiagele B.Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals：A nationwide study[J].J Neurol Sci，2010，298(1/2)：153-157.

[12]張勤勤，許寅宏，邱少東.高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈硬化及性別的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2013，23(12)：1891-1893.

[13]趙萍，王春雪，張玉梅，等.腦白質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國卒中雜志，2013，8(6)： 491-495.

[14]陳雅芳，黃銀輝，蔡若蔚，等.血同型半胱氨酸與腦白質(zhì)疏松的關(guān)系[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，35(8)：1199-1202.

[15]Pavlovic AM，Pekmezovic T，Obrenovic R，et al.Increased total homocysteine level is associated with clinical status and severity of white matter changes in symptomatic patients with subcortical small vessel disease[J].Clin Neurol Neurosurg，2011，113(9)：711-715.

[16]王立俠，董俊興，焦敬美.血漿同型半胱氨酸與不同類型腦小血管病相關(guān)性分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(24)：75-76.

(本文編輯：謝武英)

Relationship Between Homocysteine Level and Leukoaraiosis in Patients With Transient Ischemic Attack and Their Prognosis

SUNYi-nan，GUOYan-xia，MINGYing-ying.

DepartmentofNeurology，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between homocysteine level and leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack and their prognosis.MethodsFrom June 2011 to June 2013 in the Department of Neurology，Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University，a total of 126 patients with transient ischemic attack were continuously selected，all of them received craniocerebral MRI examination，thereinto 76 cases with leukoaraiosis were served as A group，other 50 cases without leukoaraiosis were served as B group.Transient ischemic attack related factors(including SBP，DBP， HbA1c， TC，TG，LDL-C，HDL-C and homocysteine)and IMT of carotid artery were compared between the two groups；patients of the two groups were followed up for 6 months to record the recurrence of transient ischemic attack，incidence of cardiovascular and cerebrovascular events(including acute cerebral infarction，hemorrhagic stroke，coronary heart disease and peripheral arterial ischemic events)，and death status.ResultsNo statistically significant differences of SBP，DBP，TG，TC，HDL-C or IMT of carotid artery was found between the two groups between the two groups(P>0.05)；HbA1c，LDL-C and homocysteine of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，HbA1c〔OR=1.931，95%CI(1.023，3.644)〕 and Hcy〔OR=3.501，95%CI(1.642，7.463)〕were independent risk factors of leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack(P<0.05).Recurrence rate of transient ischemic attack，incidence of acute cerebral infarction，acute cerebral infarction complicated with hemorrhagic stroke and coronary heart disease of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of incidence of hemorrhagic stroke or peripheral arterial ischemic events，or fatality rate was found between the two groups(P>0.05).ConclusionElevated homocysteine level is correlated with leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack，and the prognosis of transient ischemic attack patients with leukoaraiosis is relatively poor.

【Key words】Ischemic attack，transient；Leukoaraiosis；Homocysteine；Prognosis

【中圖分類號(hào)】R 743.31 R 364

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.011

(收稿日期：2016-02-16；修回日期：2016-05-11)