熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李 佳，歐 敏，許 珊，孫 颯，楊崢維

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熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李 佳，歐 敏，許 珊，孫 颯，楊崢維

［摘要］目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由2位研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析，并采用“推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估”系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量和等級(jí)推薦進(jìn)行分級(jí)。結(jié)果 共納入9個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，均為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用熱毒寧注射液治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎。治療組與對(duì)照組相比總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)率為1.19，95%置信區(qū)間1.06～1.35，P＜0.05）；治療組與對(duì)照組相比，住院時(shí)長(zhǎng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（平均差為-1.61，95%置信區(qū)間-2.70～-0.52，P＜0.001）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)“推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估”系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，總有效率和住院時(shí)長(zhǎng)2個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)強(qiáng)度為低。結(jié)論 熱毒寧注射液能有效應(yīng)用于毛細(xì)支氣管炎的治療，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于納入的研究普遍質(zhì)量不高，尚需開(kāi)展更多大樣本、多中心和高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

［關(guān)鍵詞］熱毒寧注射液；毛細(xì)支氣管炎；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析；推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估

［作者單位］100048北京，海軍總醫(yī)院藥劑科（李 佳，楊崢維），干部呼吸科（歐 敏）；264200山東威海，解放軍第404醫(yī)院藥劑科（許珊），呼吸科（孫 颯）

毛細(xì)支氣管炎是一種嬰幼兒常見(jiàn)、多發(fā)的下呼吸道感染疾病，好發(fā)于冬春季節(jié)，主要由呼吸道合胞病毒感染引起，也可由腺病毒、流感病毒引起，好發(fā)于2歲以下嬰幼兒，尤其3～6個(gè)月嬰兒發(fā)病率最高［1］。其臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘憋、肺部啰音、呼吸困難，嚴(yán)重者可并發(fā)呼吸衰竭甚至死亡［2］。目前，針對(duì)該疾病臨床治療措施主要通過(guò)使用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療手段以達(dá)到緩解癥狀的目的。然而，目前的循證證據(jù)顯示以上治療措施與安慰劑相比，并未凸顯明確的臨床治療效果［3-5］，因此仍需尋找安全有效的治療策略。熱毒寧注射液是一種由青蒿、梔子和金銀花3味中藥組成經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝加工制成的純中藥制劑，具有清熱、疏風(fēng)和解毒的功能。近年來(lái)，較多文獻(xiàn)報(bào)道了熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效，但缺乏系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)和分析［6-8］。因此，作者就近年來(lái)熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pub-Med、Embase、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“熱毒寧”“毛細(xì)支氣管炎”“隨機(jī)對(duì)照”“療效”，英文檢索詞為“reduning injection”“bronchiolitis”“randomized controlled trial”等，如有可能，追溯參考文獻(xiàn)中的相關(guān)研究。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國(guó)內(nèi)外臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②研究對(duì)象：臨床診斷為毛細(xì)支氣管炎的患者，年齡為2歲以內(nèi)的嬰幼兒。③干預(yù)措施：治療組為熱毒寧注射液，對(duì)照組為安慰劑或其他陽(yáng)性藥物。④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)采用總有效率、住院時(shí)長(zhǎng)；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)（假隨機(jī)）的臨床試驗(yàn)，患者年齡＞2歲的臨床研究。

1.2.3篩選和資料提取 由2位研究者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的獲取全文，通過(guò)閱讀全文判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT，用“標(biāo)準(zhǔn)提取表”提取信息，包括：①一般資料，題目、作者、發(fā)表時(shí)間和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征，干預(yù)措施、隨機(jī)方法、是否分配隱藏、盲法、失訪一些情況；③結(jié)局指標(biāo)，有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（治愈、有效）和安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)發(fā)生率）。如2位研究者發(fā)生分歧，通過(guò)討論或由第3位經(jīng)驗(yàn)人士協(xié)助裁定。如文獻(xiàn)資料不全，通過(guò)與研究者郵件或電話聯(lián)系獲取相關(guān)信息，如研究者確實(shí)無(wú)法提供相關(guān)必要信息，則文獻(xiàn)舍棄。

1.2.4方法學(xué)評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中RCT的方法學(xué)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不清楚［9］。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否分配隱藏；③是否盲法；④數(shù)據(jù)完整性，有無(wú)失訪或退出；⑤有無(wú)發(fā)表偏倚。5項(xiàng)全部符合，則該文獻(xiàn)總體判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；如任何1項(xiàng)為高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)，則該文獻(xiàn)總體判定為高風(fēng)險(xiǎn)；其他情況為中等風(fēng)險(xiǎn)。方法學(xué)評(píng)價(jià)同樣由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧通過(guò)討論或由第3位經(jīng)驗(yàn)人士協(xié)助裁定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行分析。首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如I2≤50%，P＞0.05，則說(shuō)明各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型分析；如I2＞50%，P＜0.05，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。二分類變量資料采用風(fēng)險(xiǎn)率（risk ratio，RR），各效應(yīng)量采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。如各研究間存在明顯異質(zhì)性，則采取亞組分析或敏感性分析。

1.4結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用“推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”系統(tǒng)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)GRADE手冊(cè)中的標(biāo)準(zhǔn)［10］，從風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚幾方面對(duì)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為高、中、低和極低4個(gè)等級(jí)。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn) 通過(guò)檢索，共檢索出113篇文獻(xiàn)，其中Cochrane Library 1篇、PubMed 4篇、Embase 6篇、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)35篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)29篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)38篇；通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)54篇，剩余59篇；再通過(guò)閱讀題目和摘要，排除25篇，剩余34篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)查看全文，最終納入9篇文獻(xiàn)（9個(gè)RCT）。各納入文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

表1　納入文獻(xiàn)基本信息

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)共納入9篇RCT［6-8，11-16］，所有文獻(xiàn)均基線可比且均提到了隨機(jī)分配，其中1篇描述采用隨機(jī)數(shù)字表，其余8篇未提及隨機(jī)分配方法。所有文獻(xiàn)也均未提及是否分配隱藏，未報(bào)道是否失訪。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效

2.3.1總有效率 共有8個(gè)RCT報(bào)道了熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的總有效率，共納入742例。Meta分析結(jié)果顯示熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR= 1.19，95%CI 1.06～1.35，P＜0.05，圖3）。

圖2　風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估匯總

圖3　熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的總有效率Meta分析森林圖

2.3.2住院時(shí)長(zhǎng) 共有6個(gè)RCT［6-8，11-12，15］報(bào)道了熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的住院時(shí)長(zhǎng)，共納入573例。Meta分析結(jié)果顯示熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的住院時(shí)長(zhǎng)短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［平均差為-1. 61，95%CI（-2.70～-0.52），P＜0.001］。見(jiàn)圖4。

2.4熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的安全性共有2個(gè)RCT［8，11］對(duì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，常見(jiàn)為腹瀉、嘔吐、皮疹等。Meta分析結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖5）。

2.5質(zhì)量證據(jù)強(qiáng)度 系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇總有效率和住院時(shí)長(zhǎng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量證據(jù)強(qiáng)度評(píng)價(jià)。因大部分納入RCT的方法學(xué)中對(duì)隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否失訪等均未報(bào)道，因此采取降1級(jí)處理。此外，雖納入的各個(gè)研究間基線可比，但Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較高，因此采取降1級(jí)處理。結(jié)果顯示本研究選取的2個(gè)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量證據(jù)強(qiáng)度均為低（圖6）。

圖4　熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的住院時(shí)長(zhǎng)Meta分析森林圖

圖5　熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎不良反應(yīng)發(fā)生率

圖6　結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)總結(jié)

3　討論

3.1療效評(píng)價(jià) 本研究評(píng)價(jià)了熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的療效。從分析結(jié)果來(lái)看，在納入的RCT中，有7個(gè)RCT選擇利巴韋林為對(duì)照藥。與利巴韋林相比，熱毒寧注射液能有效提高毛細(xì)支氣管炎患者的總有效率、縮短住院時(shí)長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；有1個(gè)RCT選擇炎琥寧為對(duì)照藥，結(jié)果顯示熱毒寧注射液略優(yōu)于炎琥寧；有1個(gè)RCT選擇痰熱清為對(duì)照藥，結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng)?？傮w療效結(jié)果證明治療組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明熱毒寧注射液用于嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎治療有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。

3.2安全性評(píng)價(jià) 中藥注射劑在我國(guó)應(yīng)用廣泛，然而近年來(lái)越來(lái)越多的中藥注射劑出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件［17-18］，使得中藥注射劑的安全性成為業(yè)界討論和爭(zhēng)議的熱點(diǎn)［19］。關(guān)于熱毒寧注射液臨床使用發(fā)生不良反應(yīng)也有相關(guān)報(bào)道［20-21］。因此，本研究也對(duì)熱毒寧注射液治療毛細(xì)支氣管炎的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在納入的9篇文獻(xiàn)中，大部分文獻(xiàn)均描述為無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，僅有2篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)；匯總分析結(jié)果顯示熱毒寧注射液與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。涉及的不良反應(yīng)主要有嘔吐、腹瀉和皮疹，與說(shuō)明書中提示的已知不良反應(yīng)一致。

3.3研究局限性 本研究納入9個(gè)RCT，但在方法學(xué)上，納入的研究普遍存在質(zhì)量不高的情況，主要表現(xiàn)在對(duì)于隨機(jī)方法報(bào)道不詳，只有1個(gè)RCT提及采用隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行隨機(jī)分組。沒(méi)有任何一個(gè)研究提及是否隱藏分組。這些因素的存在使得納入的RCT可能存在一定偏倚。此外，雖各研究間基線可比，但Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較高，這也是導(dǎo)致GRADE評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)強(qiáng)度為低的主要原因。

3.4臨床應(yīng)用 基于當(dāng)前已有的證據(jù)，熱毒寧注射液輔助治療毛細(xì)支氣管炎療效較好，能提高總有效率，并顯著縮短住院時(shí)長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但本研究納入的研究質(zhì)量普遍不高且異質(zhì)性較大，因此證據(jù)強(qiáng)度為低。鑒于此，需要更多大樣本、多中心和高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供更多可靠的循證證據(jù)。

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Efficacy and safety of Reduning injection for the treatment of bronchiolitis：a systematic review

LI Jia1，OU Min2，XU Shan3，SUN Sa4，YANG Zhengwei1
（1. Department of Pharmacy，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2. Department of Respiration of Cadres，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3. Department of Pharmacy，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China；4. Department of Respiratory，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China）

［Abstract］Objective To review the efficacy and safety of Reduning injection for treatment of bronchiofitis. Methods Randomized controlled trials（RCTs）of Reduning injection in the treatment of bronchiolitis in infants were searched in Cochrane Library，Pubmed，Embase，CNKI，VIP and WANFANG databases to Aug 2015. The quality of included RCTs was evaluated and the data were extracted by two independent researchers. Meta-analysis were performed with RevMan 5. 3 software and the GRADE system was applied to rate the quality of evidence. Results Nine RCTs were included in this study，according to the meta analysis results，the effective rate in Reduning group was better than the control group（RR=1. 19，95%CI 1. 06—1. 35，P＜0. 05）；the length of hospital stay was obviously shorter than the control group（MD = -1. 61，95%CI -2. 70—-0. 52，P＜0. 001）. Two studies described the adverse drug effects，and results showed there was no significant difference between the Reduning and control group（P＞0. 05）. The quality of evidence on effective rate and length of hospital stay were both assessed as low. Conclusion Reduning injection can improve the symptoms of bronchiolits and reduce the length of hospital stay with low frequency of adverse drug effects. Due to the low quality of evidence，more reasonable design，large multicentre，randomized controlled trials were needed to further confirm this conclusion.

［Key words］Reduning injection；Bronchiolitis；Systematic review；Meta-analysis；Grading of recommendations assessment，development and evaluation（GRADE）

［中圖分類號(hào)］R725. 6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］2095-3097（2016）02-0106-06

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 011

［基金項(xiàng)目］軍隊(duì)保健專項(xiàng)科研課題（12BGZ19）

［通訊作者］歐 敏，E-mail：oumin1999@aliyun.com

收稿日期：（2015-09-13 本文編輯：馮 博）