甲潑尼龍在兒童難治性支原體肺炎治療中的臨床分析

馮孝強，高春燕，胡曉紅，劉世平

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甲潑尼龍在兒童難治性支原體肺炎治療中的臨床分析

馮孝強，高春燕，胡曉紅，劉世平

［摘要］目的 探討分析不同劑量甲潑尼龍在兒童難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）治療中的作用。方法 選取2013年9月―2015年8月兒科住院的RMPP 90例，隨機分為小劑量治療組、大劑量治療組、對照組，每組各30例，對照組給予抗支原體等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎上分別加用小劑量甲潑尼龍2 mg/（kg·d）及大劑量甲潑尼龍10 mg/（kg·d），比較3組熱退時間、咳嗽緩解時間、住院時間、胸部影像學改變及不良反應。結果 2個治療組患兒熱退時間、咳嗽緩解時間、住院時間較對照組均明顯縮短，大劑量治療組較小劑量治療組縮短更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療2周時復查胸部影像學，小劑量治療組16例（53.3%）炎癥大部分吸收，大劑量治療組20例（66.7%）炎癥大部分吸收，對照組5例（16.7%）炎癥大部分吸收，2個治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組患兒均未發(fā)生嚴重不良反應。結論 小兒RMPP治療中，在常規(guī)治療基礎上，聯(lián)合應用短期大劑量或小劑量甲潑尼龍均可縮短大部分患兒的熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間，提高胸部影像學炎癥吸收率，且未見嚴重不良反應；而應用甲潑尼龍大劑量與小劑量相比，兩者總有效率無明顯差異，但在熱退時間、咳嗽緩解時間、縮短住院時間、提高胸部影像學炎癥吸收率方面，前者較后者具有顯著優(yōu)勢。

［關鍵詞］肺炎；甲潑尼龍；肺炎支原體；兒童

［作者單位］716000陜西延安，延安大學附屬醫(yī)院兒科（馮孝強，高春燕，劉世平）；100048北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院兒科（胡曉紅）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是常見兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病中最重要的致病微生物之一，可導致各個年齡段兒童患病，其中最常見于3～12歲兒童［1］。支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是MP感染的重要表現(xiàn)形式，占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，流行年份可達50%［2］。MP無細胞壁結構，對大環(huán)內酯類抗生素敏感，但近年來大量臨床實踐及研究發(fā)現(xiàn)［3］，一部分患兒給予阿奇霉素等大環(huán)內酯類抗生素正規(guī)用藥1周或以上，但其癥狀和胸部影像學仍無明顯改善，病情加重或遷延不愈，甚至出現(xiàn)一些嚴重的并發(fā)癥，如肺不張、閉塞性細支氣管炎、單側透明肺、肺間質纖維化、支氣管擴張、哮喘，導致難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的發(fā)生［4-5］。目前認為MP感染除了對機體細胞產生直接損害及毒作用外，免疫介導的損傷機制在MPP多系統(tǒng)、器官損害的發(fā)生、發(fā)展過程中更受關注［6］。此外，文獻報道顯示，MP感染會誘發(fā)或加重哮喘［7］，提示MP感染可能會改變機體免疫功能。糖皮質激素具有強大的免疫調節(jié)及抗炎作用，可阻斷炎性介質的釋放，并能夠調節(jié)機體免疫狀態(tài)，從而減輕RMPP的免疫損傷。多個臨床研究表明，糖皮質激素在輔助治療RMPP方面具有良好的效果［4，8-9］。而本研究通過隨機分組方法觀察不同劑量甲潑尼龍在小兒RMPP治療中的作用并比較其療效差異，旨在為臨床更好地合理應用激素治療RMPP提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象 選取2013年9月―2015年8月延安大學附屬醫(yī)院兒科病房住院1～14歲符合RMPP診斷標準的90例作為研究對象。入選條件：（1）符合第7版《實用兒科學》［10］支原體肺炎的診斷指標，①頑固性劇咳，伴或不伴發(fā)熱；②急性期血MP-IgM陽性滴度≥1∶160，白細胞計數(shù)大多正?；蛏栽龈?；③胸片表現(xiàn)遠較體征顯著，X線胸片可見兩肺點網(wǎng)狀陰影或斑片狀陰影或大片狀陰影。（2）并符合下列3條中任意1條以上，①應用阿奇霉素正規(guī)治療≥1周，患兒咳嗽、發(fā)熱臨床表現(xiàn)無明顯好轉或進行性加重，肺部X線（CT）無改變或加重；②并發(fā)肺內外多種并發(fā)癥（肺不張、胸腔積液、中樞神經系統(tǒng)病變、皮疹、心包積液、肝脾大）；③病程較長（＞3周）。排除標準：①近1個月有糖皮質激素或免疫抑制劑使用史；②有使用糖皮質激素禁忌證；③肺結核；④合并先天性支氣管肺疾病、先天性心臟??；⑤原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病及結締組織疾?。虎藁純杭覍俨煌馐褂眉に卣?。

1.2方法

1.2.1分組 采用隨機數(shù)字表［11］方法進行隨機化分組，90例分為3組，分別為A組即小劑量治療組［甲潑尼龍2 mg/（kg·d），輝瑞制藥比利時公司，批準文號H20130301］、B組即大劑量治療組［甲潑尼龍10 mg/（kg·d）］、對照組，每組各30例。具體方法是將符合入組條件患兒按入院時間先后順序編號1～90，抄隨機數(shù)并進行隨機數(shù)編號，按隨機數(shù)由小到大編秩，若出現(xiàn)相同隨機數(shù)，則按其出現(xiàn)的先后順序，先出現(xiàn)者為小，然后進行歸組，秩次為1～30入A組、31～60入B組、61～90入對照組。其中，A組男性16例、女性14例，年齡1.4～13（6.91±2.73）歲；B組男性17例、女性13例，年齡1. 8～12（6. 93± 2.79）歲；對照組男性15例、女性15例，年齡1.5～14 （7.09±2. 65）歲。3組患兒在年齡、性別、病情等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0. 05）。

1.2.2治療方法 3組患兒均給予阿奇霉素序貫治療，具體為注射用阿奇霉素10 mg/ kg靜脈滴注、1 / d、連用5～7 d，停4 d后改為口服阿奇霉素10 mg/ kg、1 / d、連用3 d、停4 d，后再次重復口服阿奇霉素3 d，總療程21 d。相同基礎治療為鎮(zhèn)咳、祛痰、退熱、霧化吸入、支持治療，合并細菌感染者聯(lián)合第三代頭孢菌素。A組在對照組基礎上于病程6～7 d應用甲潑尼龍2 mg/（kg·d）、分2次靜脈滴注（間隔6 h），B組在對照組基礎上于病程6～7 d應用甲潑尼龍10 mg/（kg·d）、分2次靜脈滴注（間隔6 h），連用3～5 d，至體溫正常后48 h停用。

1.2.3觀察指標 ①熱退時間；②咳嗽緩解時間；③住院時間；④胸部影像學變化（治療2周時）；⑤不良反應（一過性高血壓、高血糖、心動過速、電解質紊亂、消化性潰瘍、精神癥狀）。

1.2.4療效判斷 治療2周時，①顯效：體溫正常，咳嗽明顯緩解，X線胸片（CT）陰影大部分（2/3以上）吸收；②有效：體溫正常，咳嗽緩解，X線胸片（CT）陰影部分（2/3以下）吸收；③無效：體溫、咳嗽或X線胸片（CT）陰影無明顯變化或加重。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0軟件，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組比較采用方差檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.13組患兒臨床療效 總有效率2個治療組約95%、對照組56.7%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 25.71，P=0.000 1）；A組與B組總有效率分別為93. 3%、96.7%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.351，P=0.554）。見表1。

表1　治療2周時3組患兒臨床療效（每組n=30）

2.2熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間 2個治療組患兒在熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間方面與對照組比較均明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05）。B組患兒熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間較A組縮短，兩者對比差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　3組患兒熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間（±s，d，每組n=30）

表2　3組患兒熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間（±s，d，每組n=30）

注：3組間比較，P＜0.05

組別　　體溫恢復時間　　咳嗽緩解時間　　住院時間A組　9.85±1.41　 11.97±1.25　 16.40±2.22 B組　8.53±0.97　 11.45±1.33　 14.22±1.53對照組　12.26±1.37　 14.58±1.27　 17.83±1.98

2.3治療組患兒胸部影像學吸收率 治療2周時復查胸部X線（CT），A組16例（53.3%）炎癥大部分吸收，B組20例（66.7%）炎癥大部分吸收，對照組5例（16.7%）炎癥大部分吸收。2個治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.03，P=0.000 3）；A組與B組比較，差異也有統(tǒng)計學意義（χ2=4.80，P= 0.028）。

2.4不良反應 2個治療組加用甲潑尼龍后無消化性潰瘍等嚴重不良反應事件發(fā)生，其中僅在2個治療組中出現(xiàn)一過性高血壓、高血糖、心動過速、電解質紊亂、精神癥狀一些輕微不良反應，且A組與B組比較不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。2個治療組不良反應均未予特殊處理，停用甲潑尼龍后癥狀逐漸消失。

表3　2個治療組患兒加用甲潑尼龍后不良反應發(fā)生情況

2.5轉歸 A組中有2例、B組中1例、對照組中13例治療2周無效，此16例均經積極足量、足療程抗感染并對癥支持治療后癥狀無明顯緩解，后加用丙種球蛋白治療。16例中，11例逐漸好轉，仍有5例咳嗽無好轉；5例轉外院進一步做支氣管鏡并肺泡灌洗后逐漸恢復。

3　討論

MP是一種原核病原體，沒有細胞壁結構，因此藥理作用靶點位于細胞壁上的抗生素治療MPP均無良好效果，而大環(huán)內酯類抗生素如紅霉素、阿奇霉素對其療效良好。目前，支原體肺炎的發(fā)病機制仍在不斷探索階段，尚未完全研究清楚，現(xiàn)階段的研究多考慮免疫效應、呼吸道上皮細胞吸附、支原體直接侵入、神經毒作用幾方面因素，而免疫因素在其中扮演著重要角色［12］。MP作為抗原通過Ⅱ、Ⅲ型超敏反應導致MPP及肺外多臟器損傷［13］，并發(fā)展為RMPP。糖皮質激素可阻斷免疫學發(fā)病機制，故對于RMPP的患兒適當使用糖皮質激素等免疫調節(jié)劑可提高療效、縮短病程及減少復發(fā)［14］。本研究也證實，使用不同劑量甲潑尼龍治療RMPP患兒均有不同程度緩解癥狀、縮短病程、提高療效及減少住院時間的作用。糖皮質激素能夠抑制免疫炎癥反應，應用激素輔助治療可以通過阻斷各種炎癥介質及細胞因子的釋放，而調節(jié)機體的免疫狀態(tài)，并可以減輕毛細血管擴張及降低其通透性，從而減少炎癥滲出及炎癥細胞聚集，抑制炎癥因子風暴形成。而甲潑尼龍是人工合成的中效糖皮質激素，相對于其他糖皮質激素具有靜脈給藥起效快、與糖皮質激素受體親和力強、抗炎和免疫調節(jié)功能強大、血藥濃度穩(wěn)定、藥物在肺組織中濃度高，且無需肝臟轉化，鈉水潴留作用及對腎上腺垂體軸的抑制作用弱，不良反應少。

對于甲潑尼龍用量，既往多短期應用2 mg/（kg· d），多數(shù)療效良好，而病情越重、炎癥指標越高，糖皮質激素用量也越大；對于C反應蛋白明顯增高者（＞200 mg/ L），研究表明可以使用10 mg/（kg·d）以上大劑量甲潑尼龍治療［15］。延安大學附屬醫(yī)院也曾做相關單劑量臨床研究［8］，但也有極少數(shù)應用甲潑尼龍15～30 mg/（kg·d）沖擊治療［4］。國內曾有報道使用甲潑尼龍20 mg/（kg·d）沖擊治療RMPP，療效顯著，且未發(fā)生明顯不良反應［15］。超大劑量給予糖皮質激素可能出現(xiàn)消化道潰瘍、消化道出血、嚴重感染、骨質疏松嚴重不良反應。本研究僅就2 mg/ （kg·d）及10 mg/（kg·d）劑量甲潑尼龍對RMPP的輔助治療作用進行對比研究，未進行超大劑量甲潑尼龍沖擊治療研究。對于甲潑尼龍用法，根據(jù)其藥物代謝動力學特點，其平均消除半衰期在1.8～5.2 h范圍。因此，本研究2個治療組均將甲潑尼龍每日總劑量分為2次靜脈滴注、間隔6 h，相較于1次靜脈滴注可以維持甲潑尼龍的血漿濃度、增強其對過度炎癥反應的持續(xù)抑制、加強其作用；而對于分為3次以上靜脈滴注，則每次用藥量過小，且操作繁瑣，難以達到預期快速控制炎癥風暴的作用。

本研究通過給予常規(guī)劑量A組2 mg/（kg·d）及大劑量B組10 mg/（kg·d）甲潑尼龍，對比不同劑量甲潑尼龍對RMPP療效的差異，結果顯示2個治療組均能明顯提高小兒RMPP的臨床療效，治療2周時，治療總有效率從56.7%分別提高至93.3%及96.7%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05），證明甲潑尼龍輔助治療小兒RMPP有效；而A組與B組相比總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但B組顯效率更高，說明大劑量甲潑尼龍在緩解患兒臨床癥狀方面更有優(yōu)勢。在臨床癥狀改善情況及住院時間的統(tǒng)計中，2個治療組熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間均低于對照組，治療2周時復查胸部影像學炎癥吸收率均明顯高于對照組，也證明甲潑尼龍輔助治療RMPP的有效性；而A組與B組比較，患兒熱退時間、咳嗽緩解時間及住院時間A組高于B組，治療2周時復查胸部影像學炎癥吸收率A組低于B組，證明大劑量甲潑尼龍輔助治療RMPP較小劑量治療療效更好。在不良反應方面，2個治療組均未出現(xiàn)消化性潰瘍等嚴重不良反應，僅出現(xiàn)一過性高血壓、高血糖、心動過速、電解質紊亂、精神癥狀一些輕微不良反應，且2個治療組比較不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2個治療組不良反應均未予特殊處理，停用甲潑尼龍后癥狀逐漸消失，說明小劑量及大劑量甲潑尼龍輔助治療小兒RMPP安全性良好。部分患兒經積極抗感染對癥等治療后仍無好轉，轉外院進一步做支氣管鏡并肺泡灌洗后逐漸恢復，提示RMPP患兒在積極內科治療效果不佳時適時做支氣管鏡檢查及治療仍可收到良好的療效。

綜上所述，在抗感染治療等前提下，使用大劑量或小劑量甲潑尼龍靜脈滴注均有助于大部分RMPP患兒緩解臨床癥狀，加快恢復，縮短住院時間。而大劑量甲潑尼龍與小劑量應用相比，兩者總有效率無明顯差異，但在熱退時間、咳嗽緩解時間、縮短住院時間、提高胸部影像學炎癥吸收率方面，前者較后者具有顯著優(yōu)勢。

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Clinical analysis of the effects of methylprednisolone on the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

FENG Xiaoqiang1，GAO Chunyan1，HU Xiaohong2，LIU Shiping1
（1. Department of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Yan’an University，Yan’an Shanxi 716000，China；2. Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital，Beijing 100048，China）

［Abstract］Objective To investigate the clinical efficacy of different dose of methylprednisolone for children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP）. Methods Ninety children with RMPP，who were admitted to our hospital between September 2013 and August 2015，were allocated randomly into 3 groups：control group（antibiotics treatment，n = 30），low dose methylprednisolone group［methylprednisolone 2 mg/（kg·d）and antibiotics，n = 30］，high dose methylprednisolone group［methylprednisolone 10 mg/（kg·d）and antibiotics，n= 30］. Days that fever and respiratory symptom（cough）recovery，length of hospitalization，chest CT or X ray recovery and adverse drug reactions were compared among the 3 groups. Results The symptom recovery days and hospitalization days were shorter in the methylprednisolone groups than those in the control group；high dose methylprednisolone group were shorter than the low dose methylprednisolone group. The differences were statistically significant（P＜0. 05）. After 2-weeks treatment，20 （66. 7%）children in the high dose methylprednisolone group showed inflammation absorption in the iconography，while 16（53. 3%）in the low dose methylprednisolone group，5（16. 7%）in the control group（P＜0. 05）. There were no severe adverse events. Conclusion Methylprednisolone showed well efficacy in the treatment of the children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，high dose 10 mg/（kg·d）therapy was more effective than low dose 2 mg/（kg·d）therapy，with no more adverse drug reactions.

［Key words］Pneumonia；Methylprednisolone；Mycoplasma pneumoniae（MP）；Children

［中圖分類號］R725. 6

［文獻標志碼］B

［文章編號］2095-3097（2016）02-0092-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 007

［基金項目］延安市科學技術研究發(fā)展計劃項目（2015HM-15）

收稿日期：（2016-01-25 本文編輯：徐海琴）