抗磷脂綜合征7例患者臨床、影像及病理特點分析

傅玨　周月平　余莎莎　安金　朱德生

抗磷脂綜合征7例患者臨床、影像及病理特點分析

傅玨周月平余莎莎安金朱德生

344000 南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院病理教研室(傅玨、余莎莎)；南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院細胞室(周月平)，病理科(安金)；200040 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(朱德生)

摘要:目的探討抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)的臨床表現(xiàn)、生化檢查、神經(jīng)影像和皮膚病理特點。方法回顧性分析7例診斷為APS患者的臨床資料、神經(jīng)影像和皮膚病理資料。結(jié)果慢性起病3例，臨床表現(xiàn)為反復(fù)頭痛、記憶力下降為主；神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果示病灶分布于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)及側(cè)腦室旁白質(zhì)，呈腦梗死或脫髓鞘改變，顱內(nèi)中等血管狹窄、小血管閉塞或繼發(fā)擴張；皮膚活檢病理檢查：光鏡示真皮內(nèi)小血管周圍少量淋巴細胞浸潤，電鏡示上皮組織下小血管管壁增厚、管腔狹窄或閉塞。結(jié)論APS以反復(fù)頭痛或腦梗死為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)以多灶性、不對稱性、腦白質(zhì)缺血或脫髓鞘信號改變?yōu)樘攸c，皮膚病理檢查以小血管狹窄或閉塞為特點。熟悉APS的臨床、影像學(xué)與病理學(xué)特點有利于對其做出早期診斷。

關(guān)鍵詞:抗磷脂綜合征；臨床特征；神經(jīng)影像；皮膚病理

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非特異性的自身免疫性疾病，是由抗磷脂抗體引起的臨床上以血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)或伴血小板減少為特征的癥候群[1]。目前，有關(guān)免疫炎癥性腦血管病的研究日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，而針對APS致中樞神經(jīng)病變的研究較少，臨床易誤診。本文收集了7例以中樞神經(jīng)癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診的APS患者的臨床資料，并對其中樞神經(jīng)影像及皮膚病理特點進行分析，旨在提高對本病的認識。

1對象和方法

1.1對象收集2009-01-2014-12就診于作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的APS患者7例，診斷符合2006年Sapporo最新APS診斷標準[2]：至少同時符合1條臨床診斷標準和1條實驗室診斷標準，前者包括臨床出現(xiàn)血管栓塞或病態(tài)妊娠事件；后者包括2次或2次以上(每次間隔至少12周)血漿狼瘡抗凝物陽性，血清或血漿抗心磷脂抗體陽性、抗β2糖蛋白I抗體陽性。其中男2例，女5例；年齡28～61歲，平均(44.8±11.6)歲；病程 1～185 d，病程中位數(shù)為42 d，四分位數(shù)間距為118 d。

1.2方法回顧性分析本組病例的臨床表現(xiàn)、生化，中樞神經(jīng)影像學(xué)和皮膚組織病理學(xué)檢查資料。神經(jīng)影像學(xué)檢查包括頭顱CT、MRI、MRA及DSA等。皮膚組織活檢取材于患者右股外側(cè)皮膚或者左外踝皮膚組織，帶皮組織大小0.5 cm×0.4 cm×0.2 cm，石蠟包埋，制成4～8 μm厚組織切片，行HE 染色、油鉛染色，分別置光鏡和電鏡下觀察皮膚組織病理學(xué)改變。所有檢查經(jīng)患者或患者家屬知情同意。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)與生化檢查 7例患者中，急性起病(≤1個月)2例，亞急性起病(1～3個月)2例，慢性起病(≥3個月)3例。行腰穿腦脊液檢查4例。有前驅(qū)病史者3例，6例患者有習(xí)慣性流產(chǎn)、靜脈竇血栓、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等既往病史。各例患者臨床、生化檢查特點見表1和表2。

2.2神經(jīng)影像學(xué)改變 7例患者均行頭顱CT+MRI平掃檢查，其中5例行頭顱MRI增強檢查病灶呈多灶性、不對稱性、皮層下或深部腦白質(zhì)受累為主。具體結(jié)果見表2。病灶呈缺血性信號改變，主要為腦白質(zhì)細胞毒性水腫(腦梗死)或脫髓鞘信號改變，顱腦CT均呈低或等密度，MRI呈長T1、長T2信號；2例患者T2 FLAIR像呈高信號、DWI像未見異常信號，提示脫髓鞘改變，其中1例患者抗血小板治療后復(fù)查MRI T2 FLAIR像提示高信號減弱或消失，另1例不同白質(zhì)部位觀察到新發(fā)的脫髓鞘高信號；3例腦梗死患者DWI像呈高信號；MRI增強未見強化信號。

7例患者行頭顱MRA檢查，2例行DSA檢查。MRA檢查結(jié)果示顱內(nèi)中等血管(大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈)局部或多節(jié)段狹窄或者閉塞2例；DSA檢查結(jié)果示小血管狹窄或繼發(fā)局部擴張2例。某2例APS患者典型影像學(xué)表現(xiàn)見圖1、2。

表 1　7例APS患者臨床特點

注：APS：抗磷脂抗體綜合征，表2、圖1～2同

表 2　7例APS患者生化、影像學(xué)特點及治療轉(zhuǎn)歸

注：1 mmH2O=9.80×10-3kPa；CSF：腦脊液；aCL：抗心磷脂抗體；anti-β2GPI：抗β2糖蛋白I抗體；LA：狼瘡抗凝物抗體；INR：國際標準化比值；-：未檢測

A：頭顱CT檢查結(jié)果未見異常；B：頭顱MRI T1像顯示左側(cè)頂葉半卵圓區(qū)白質(zhì)多個低信號病灶(箭頭所示)；C：MRI T2像示病灶呈高信號(箭頭所示)；D：DWI示多個點狀病灶呈高信號(箭頭所示)；E：頭顱MRA檢查結(jié)果示左側(cè)大腦前動脈起始部缺失，左側(cè)大腦中動脈及右側(cè)大腦前動脈局部信號變淺變細(箭頭所示)；F：DSA檢查示左側(cè)大腦前及大腦中動脈供血區(qū)域微血管擴張(箭頭所示)

圖1APS患者(61歲，病例7)影像學(xué)檢查結(jié)果

A：頭顱MRI T1像檢查示雙側(cè)側(cè)腦室旁腦白質(zhì)低信號病灶，右側(cè)明顯(箭頭所示)；B：MRI T2像檢查示病灶呈高信號(箭頭所示)；C：DWI像未見異常信號；D：冠狀位FLAIR像示雙側(cè)側(cè)腦室旁腦白質(zhì)多發(fā)點片狀高信號(箭頭所示)；E：頭顱MRA檢查示顱內(nèi)中等血管未見異常；F：DSA檢查示右側(cè)大腦前及大腦中動脈供血區(qū)域局部微血管擴張(箭頭所示)

圖2APS患者(50歲，病例4)影像學(xué)檢查結(jié)果

2.3病理學(xué)檢查 3例患者行皮膚活檢，光鏡下觀察顯示：2例患者皮膚真皮淺層膠原纖維增生，小血管壁周圍輕度水腫及少量淋巴細胞浸潤，管腔內(nèi)可見紅細胞聚集(圖3A)；1例未見異型的鱗狀上皮，真皮內(nèi)未見出血、壞死及水腫，小血管及汗腺未見炎性細胞浸潤；電鏡下觀察示：2例患者皮膚組織上皮細胞結(jié)構(gòu)清楚，毛細血管管壁較厚，結(jié)構(gòu)紊亂，部分小血管整個管腔閉塞(圖3B)；1例患者上皮下結(jié)締組織內(nèi)小血管壁增厚，少數(shù)小血管管腔狹窄或閉塞，內(nèi)皮細胞胞質(zhì)內(nèi)有大量空泡結(jié)構(gòu)，某些血管壁結(jié)構(gòu)紊亂，管腔內(nèi)見胞質(zhì)脫落物。

A：光鏡下觀察示真皮淺層膠原纖維增生，小血管壁周圍輕度水腫及少量淋巴細胞浸潤(箭頭所示，HE ×10)；B：電鏡下觀察示上皮組織下小血管管壁增厚、管腔狹窄或閉塞(箭頭所示，油鉛染色 ×2500)

圖3APS(病例4)患者外踝皮膚組織病理活檢結(jié)果

3討論

APS是由抗磷脂抗體引起的自身免疫性疾病，最早由Hughes于1983年提出，亦稱抗磷脂-血栓綜合征，其發(fā)病機制尚不明確。血清中存在抗磷脂抗體是其發(fā)病的關(guān)鍵因素?？沽字贵w主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白I抗體等?？剐牧字贵w是目前所知能直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體，它與缺血性腦血管病密切相關(guān)，尤其與無高血壓、高血脂或糖尿病等典型危險因素的青年缺血性腦卒中相關(guān)。Neville等對415例APS患者開展的前瞻性隊列研究表明，抗心磷脂抗體可促進血小板的活化和聚集，抗心磷脂抗體是獨立于高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和年齡等之外的缺血性腦血管病獨立危險因素[3]。Blank等動物實驗研究結(jié)果也支持抗β2糖蛋白I抗體具有特異性的致病作用，包括血栓形成及胎兒流失[4]。Dieude等研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者狼瘡抗凝物與血栓風(fēng)險增加呈正相關(guān)[5]。APS 的病因包括自身免疫性疾病、腫瘤、感染和炎性反應(yīng)等，其中最常見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，文獻報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并APS的發(fā)生率為20%～50%[6]。本組APS患者出現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)、靜脈竇血栓、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等血栓性、免疫性疾病史伴上呼吸道感染前驅(qū)病史，并存在抗磷脂抗體陽性或滴度升高等生化免疫異常，提示抗體介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)在APS的發(fā)病中起重要作用。

血栓事件是APS的一個重要標志，由于血液循環(huán)中存在抗磷脂抗體，易導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)而形成血栓。國外有研究結(jié)果顯示，APS患者中總的血栓事件發(fā)生率為87.9%，血栓發(fā)生率最高的是深靜脈血栓，占31.7%，腦梗死發(fā)生率為13.1%[7]。成年APS患者以腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作為首發(fā)癥狀，具體可表現(xiàn)為發(fā)作性黑曚、感覺異常與眩暈等[8]。除了急性腦卒中癥狀外，也可發(fā)展為血管性癡呆。國外Menon 等研究顯示在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的APS患者中，抗心磷脂抗體與認知功能障礙有關(guān)[9]。本組患者2例急性起病，2例亞急性起病，3例慢性起病，急性及亞急性起病患者以腦梗死癥狀為主要臨床表現(xiàn)，其他癥狀包括頭暈、癥狀性癲癇等；慢性起病患者以反復(fù)頭痛、記憶力或認知力下降為主要臨床表現(xiàn)。

本組APS患者中樞神經(jīng)影像特點表現(xiàn)為多灶性、不對稱性、皮層下或深部腦白質(zhì)分布為主，病灶可在不同時間反復(fù)消失或新發(fā)，病灶呈缺血性信號改變，主要為白質(zhì)脫髓鞘或細胞毒性水腫信號改變。典型病灶頭顱CT呈低或等密度，而微小病灶不易觀察；MRI檢查能發(fā)現(xiàn)皮層下白質(zhì)或深部白質(zhì)病灶，并呈長T1、長T2信號改變，急性腦梗死患者DWI呈高信號伴ADC值降低，而發(fā)生活動性腦白質(zhì)脫髓鞘患者T2 FLAIR像呈高信號伴ADC值升高。國外有研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)中小血管狹窄或閉塞易發(fā)生腦血栓事件，而顱內(nèi)微小動靜脈閉塞易誘發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘改變[10]。本組APS患者雖然影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)病灶為散在的非特異性小軟化灶，且病灶不能解釋病灶與頭痛的關(guān)系，但皮層、皮層下及基底節(jié)區(qū)白質(zhì)病灶的出現(xiàn)與頭暈、記憶力下降等臨床癥狀有關(guān)。Hanly最新研究結(jié)果顯示APS患者輕度癡呆癥狀與腦白質(zhì)脫髓鞘損害有關(guān)[11]。因此，當青年患者臨床出現(xiàn)反復(fù)頭痛、記憶力下降，特別是伴有神經(jīng)影像學(xué)檢查示多發(fā)腔隙性腦梗死或腦白質(zhì)脫髓鞘病變患者，尚需排除APS的可能。頭顱MRA大多僅能發(fā)現(xiàn)一、二級顱內(nèi)血管有輕度狹窄或閉塞，可以提供責(zé)任血管，而DSA檢查在觀察顱內(nèi)微小血管時僅僅提示局部乏血管區(qū)或微血管擴張，這可能與抗磷脂抗體的免疫反應(yīng)損傷腦微小血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血液凝血功能障礙、微小血管狹窄或繼發(fā)擴張有關(guān)。

由于APS患者血液中抗磷脂抗體的存在，易引起血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器、微小血管血栓形成，但其臨床表現(xiàn)與神經(jīng)影像特點難以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相鑒別。本組3例患者為明確診斷進行了皮膚活檢病理檢查，結(jié)果顯示：APS的基本病理改變是動靜脈血管內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，光鏡下表現(xiàn)為紅細胞聚集、淋巴細胞浸潤的特點，而電鏡下可觀察到微小血管管腔閉塞。目前，國內(nèi)外對APS皮膚組織與腦組織活檢的病理研究甚少，僅有的文獻資料多局限于小鼠皮膚與臟器組織的病理觀察，臨床尚無公認的病理診斷標準。國外針對1例APS意外死亡患者尸檢的研究顯示，患者心腦腎小動脈以及毛細血管內(nèi)有大量透明血栓形成[12]。另外，Nayer等也僅報道了災(zāi)難性APS患者存在腦組織血栓性微血管病理改變[13]。因此，抗磷脂抗體是一個潛在的多臟器、微小血管栓塞事件的危險因素。由于腦活檢屬有創(chuàng)檢查，患者依從性差，故對于疑似APS患者廣泛開展腦組織活檢尚有很大難度，而皮下組織微創(chuàng)活檢，取材部位可為下肢外踝或股外側(cè)皮膚，創(chuàng)傷小、操作簡單、便于開展，臨床上對于探討APS病理特點及開展結(jié)締組織疾病如血管炎等的鑒別診斷有一定幫助。

綜上所述，APS以反復(fù)頭痛或腦梗死為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)以多灶性、不對稱性、皮層下或基底節(jié)區(qū)腦白質(zhì)缺血或脫髓鞘信號改變?yōu)樘攸c，皮膚病理特點為小血管狹窄或閉塞。熟悉APS的臨床、影像與病理學(xué)特點有助于對其進行早期診斷。

參考文獻：

[1]Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force. Report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends [J]. Autoimmun Rev, 2014, 13(9):917-930.

[2]Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) [J]. J Thromb Haemost, 2006, 4(2):295-306.

[3]Neville C, Rauch J, Kassis J, et al. Antiphospholipid antibodies predict imminent vascular events independently from other risk factors in a prospective cohort [J]. Thromb Haemost, 2009, 101(1):100-107.

[4]Blank M, Baraam L, Eisenstein M, et al. beta2-Glycoprotein-I based peptide regulate endothelial-cells tissue-factor expression via negative regulation of pGSK3beta expression and reduces experimental-antiphospholipid-syndrome [J]. J Autoimmun, 2011, 37(1):8-17.

[5]Dieude M, Correa JA, Neville C, et al. Association of autoantibodies to heat-shock protein 60 with arterial vascular events in patients with antiphospholipid antibodies[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(8):2416-2424.

[6]Matyja-Bednarczyk A, Swadzba J, Iwaniec T, et al. Risk factors for arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome [J]. Thromb Res, 2014, 133(2):173-176.

[7]Rodriguez GJ, Khamashta MA. Clinical advances of interest in the diagnosis and treatment of patients with antiphospho-lipid syndrome [J]. Rev Clin Esp(Barc), 2013, 213(2):108-113.

[8]王露. 抗磷脂綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2013,20(1):55-58.

[9]Menon S, Rahman MA, Ravirajan CT, et al. The production, binding characteristics and sequence analysis of four human IgG monoclonal antiphospholipid antibodies [J]. J Autoimmun, 1997, 10(1):43-57.

[10]Oku K, Amengual O, Atsumi T. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome [J]. Eur J Clin Invest, 2012, 42(10):1126-1135.

[11]Hanly JG. Antiphospholipid syndrome: an overview [J]. CMAJ, 2003, 168(13):1675-1682.

[12]Sciascia S, Sanna G, Murru V, et al. Anti-prothrombin (aPT) and anti-phosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT) antibodies and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. A systematic review [J]. Thromb Haemost, 2014, 111(2):354-364.

[13]Nayer A, Ortega LM. Catastrophic antiphospholipid syndrome: a clinical review [J]. J Nephropathol, 2014, 3(1):9-17.

(本文編輯：時秋寬)

Study on clinical manifestation, imaging and pathology features of 7 patients with antiphospholipid syndrome

FUJue,ZHOUYueping,YUShasha,ANJin,ZHUDesheng*.

*DepartmentofNeurology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,ChinaCorresponding author: ZHU Desheng, Email: deshengzhu2008@sina.com

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical manifestation, biochemical examinations, neuroimaging and pathological characteristics of antiphospholipid syndrome (APS). MethodsThe clinical, neuroimaging and pathological data of 7 APS patients, diagnosed by serum antibody with thrombus or miscarriages events, were analyzed retrospectively. ResultsThe onset of the disease was chronic in 3 patients with recurring headache and declined memory. Lesions were distributed in subcortical and periventricular white matter, and mostly presented with multiple infarcts and demyelination on neuroimaging. Stenosis was observed in the intracranial medium vessels and occlusion or secondary expansions were observed in the small vessels. Small number of lymphocytes around the small vessels in derma were observed under a light microscope. Electronmicroscopy showed that capillary walls were thickened, and stenosis or totally occlusion were observed in some small vessels. ConclusionsRecurrent headaches and cerebral infarction are the main clinical manifestations of APS. Signal changes of multiple cerebral ischemia and demyelinating, asymmetrically involved in both lobes of the brain white matter, are the imaging characteristics of APS patients. Microvascular stenosis or occlusions are the main pathological changes. These clinical, imaging and pathological features are helpful in early diagnosis of neurological APS.

Key words:antiphospholipid syndrome; clinical manifestation; neuroimaging; skin pathology

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.007

基金項目：中國博士后基金面上資助項目(2014M560297)；江西省衛(wèi)生廳科技計劃資助項目(20112025)；醫(yī)學(xué)院科技重點課題資助項目(CDFY-KJ1504)

通訊作者：朱德生， Email：deshengzhu2008@sina.com

中圖分類號：R593.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0029-05

(收稿日期：2015-08-11)