胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力的療效及其影響因素分析

范文君　林宏　常婷　李柱一

胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力的療效及其影響因素分析

范文君林宏常婷李柱一

710038陜西省西安市第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:目的總結(jié)行胸腺切除術(shù)的重癥肌無力(MG)患者的療效，并探討影響近遠期療效的相關(guān)因素。方法回顧性分析作者醫(yī)院收治的103例行胸腺切除術(shù)的MG患者的臨床資料，采用卡方檢驗及Logistic回歸分析可能影響療效的因素。MG患者的近期及遠期療效分別用Monden、美國重癥肌無力聯(lián)盟(MGFA)分型進行評估。結(jié)果103例患者中完成隨訪94例 (91.26%)，隨訪時間3個月～8年。近期療效總有效率為60.2%，遠期療效總有效率為73.4%。發(fā)病年齡、性別、Osserman分型與術(shù)后近遠期療效均無相關(guān)(P>0.05)；病程(OR=0.240、95%CI：0.081～0.712，P<0.05)、手術(shù)方式(OR=0.289、95%CI：0.110～0.757，P<0.05)與近期療效密切相關(guān)，是否合并胸腺瘤與遠期療效密切相關(guān)(OR=0.073、95%CI：0.009～0.575，P<0.05)。結(jié)論病程越短，手術(shù)近期療效越好；行胸腔鏡手術(shù)較開胸手術(shù)能明顯提高患者近期預(yù)后；MG不合并胸腺瘤者行胸腺切除術(shù)較合并胸腺瘤的患者更能從手術(shù)中獲益。

關(guān)鍵詞:重癥肌無力；胸腺切除術(shù)；胸腺瘤；療效

目前公認重癥肌無力(MG)的發(fā)生、發(fā)展與胸腺內(nèi)發(fā)生的異常免疫應(yīng)答直接相關(guān)[1-2]。大約75%左右的MG患者合并胸腺異常，包括胸腺增生、胸腺腫瘤[3]。早在20世紀人們就發(fā)現(xiàn)胸腺切除可使MG患者的病情得到有效緩解或治愈，是治療MG的有效措施之一。然而，不同患者對胸腺切除的反應(yīng)并不一致。該研究探討了影響胸腺切除術(shù)MG患者近期及遠期療效的因素，旨在進一步篩選出能夠從胸腺切除術(shù)中獲益的MG患者。

1對象和方法

1.1一般資料收集2006-01-2014-12第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院收治的行胸腺切除術(shù)的MG患者103例，均通過其病史、臨床表現(xiàn)、藥理學試驗及電生理檢查確診。其中男42例(40.8%)，女61例(59.2%)，男∶女為1∶1.45。起病年齡13～69歲，平均(42.77±12.71)歲。病程10 d～26年，病程中位數(shù)為2個月，四分位數(shù)間距為9個月。按Osserman分型，Ⅰ型(單純眼肌型)44例(42.8%)，Ⅱa型(輕度全身型)29例(28.1%)，Ⅱb型(中度全身型)29例(28.1%)，Ⅲ型(急性進展型)1例(1.0%)，Ⅳ型(晚發(fā)全身肌無力型)及V型(肌萎縮型)0例。合并其他自身免疫性疾病者8例(7.8%)，包括合并甲狀腺功能亢進6例，合并類風濕性關(guān)節(jié)炎2例。術(shù)前13例(12.6%)患者口服醋酸潑尼松片，4例患者口服硫唑嘌呤。術(shù)后發(fā)生肌無力危象9例(8.7%)，出現(xiàn)肺部感染并發(fā)癥14例(13.6%)。40例(38.8%)患者行胸腔鏡胸腺切除術(shù)，63例(61.2%)患者行開胸手術(shù)。針對合并胸腺瘤者，腫瘤組織按照WHO組織分型；所有患者通過門診或電話隨訪，隨訪終點為2015-04或患者死亡。共94例患者完成隨訪，隨訪率為91.26%，術(shù)后隨訪3個月～8年，隨訪時間中位數(shù)為32.5個月，四分位數(shù)間距為43.5個月。

1.2方法所有患者術(shù)前根據(jù)病情給予膽堿酯酶抑制劑、醋酸潑尼松片、硫唑嘌呤等藥物治療，待病情穩(wěn)定后，若無明顯手術(shù)禁忌證，行胸腺切除術(shù)。術(shù)后8例眼肌型患者癥狀完全緩解、停藥；其余患者均繼續(xù)服用上述藥物，臨床癥狀好轉(zhuǎn)后醋酸潑尼松片逐漸減量、停藥，硫唑嘌呤平均維持治療1～2年，癥狀完全消失后可停藥。如復發(fā)，則在原來的基礎(chǔ)上加大藥物劑量。(1)近期療效判定：根據(jù)出院時情況對患者手術(shù)近期療效進行評估，按照Modern標準將患者近期治療效果分為緩解、改善、無變化和惡化。有效例數(shù)為緩解及改善例數(shù)之和。(2)遠期療效判定：在隨訪終點對患者手術(shù)遠期療效進行評估，按照美國重癥肌無力聯(lián)盟(MGFA)標準，將患者遠期治療效果分為完全緩解、藥物緩解、微小癥狀表現(xiàn)、改善、無變化、惡化和死亡。有效例數(shù)為完全緩解、藥物緩解、微小癥狀表現(xiàn)、改善例數(shù)之和。分析近遠期不同療效患者間性別、發(fā)病年齡(根據(jù)文獻[4]將發(fā)病年齡按照<40歲及≥40歲分組)、病程(根據(jù)文獻[4]將病程按照<12個月及≥12個月分組)、是否合并胸腺瘤、手術(shù)方式以及Osserman分型的差異。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響胸腺切除術(shù)療效的因素(對影響因素進行賦值：病程≥12個月=1，病程<12個月=2；開胸手術(shù)=1，胸腔鏡手術(shù)=2；合并胸腺瘤=1，未合并胸腺瘤=2)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1近期療效緩解8例(7.8%)，改善54例(52.4%)，無變化5例(4.8%)，惡化36例(35.0%)；總有效率為60.2%。

2.2遠期療效完全緩解28例(29.8%)，藥物緩解26例(27.6%)，微小癥狀12例(12.8%)，改善3例(3.2%)，無變化2例(2.1%)，惡化11例(11.7%)，死亡12例(12.8%)；總有效率為73.4%。

2.3胸腺病理檢查胸腺增生25例(24.3%)，囊腫1例(1.0%)，脂肪瘤3例(2.9%)，胸腺瘤74例(71.8%)。胸腺瘤組織分型：AB型12例(16.2%)、B1型18例(24.3%)、B2型28例(37.8%)、B3型15例(20.3%)、黏液表皮樣癌1例(1.4%)。

2.4影響MG患者療效的單因素分析病程、手術(shù)方式與近期療效有關(guān)；是否合并胸腺瘤與遠期療效有關(guān)(表1、2)。

2.5多因素Logistic回歸分析將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素“病程”和“手術(shù)方式”帶入Logistic回歸方程，分析其與MG近期療效的關(guān)系；將“是否合并胸腺瘤”帶入Logistic回歸方程，分析其與MG遠期療效的關(guān)系。結(jié)果顯示：病程(OR=0.240、95%CI：0.081～0.712，P<0.05)、手術(shù)方式(OR=0.289、95%CI：0.110～0.757，P<0.05)是影響MG近期療效的獨立危險因素；是否合并胸腺瘤(OR=0.073、95%CI：0.009～0.575，P<0.05)是影響MG遠期療效的獨立危險因素。提示短的病程及行胸腔鏡手術(shù)是行胸腺切除術(shù)近期療效的保護因素，不合并胸腺瘤是行胸腺切除術(shù)遠期療效的保護因素。

3討論

胸腺切除術(shù)與膽堿酯酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑共同構(gòu)成治療MG的有效方法，其可使患者的癥狀得到明顯改善和緩解。據(jù)統(tǒng)計，約60%～95%的MG患者在行胸腺切除術(shù)后癥狀改善[5]。該組患者近期療效有效率為60.2%，遠期療效有效率為73.4%,這與上述研究結(jié)果一致。Spillane等研究結(jié)果亦顯示，胸腺切除術(shù)可改善患者遠期預(yù)后，且隨術(shù)后時間延長，其緩解率逐漸增加[6]。然而，多種因素可影響MG患者對胸腺切除術(shù)的反應(yīng)，故本實驗對相關(guān)影響因素進行分析。

表 1　行胸腺切除術(shù)MG患者近期療效影響因素分析　　〔n(%)〕

表 2　行胸腺切除術(shù)的MG患者遠期療效影響因素分析　　〔n(%)〕

3.1發(fā)病年齡、性別與病程MG有兩個發(fā)病年齡高峰，20～40歲和40～60歲，前者女性多于男性，后者男性多見。有研究結(jié)果顯示，年齡小于60歲是MG臨床癥狀緩解的保護因素，病程<2年的患者行胸腺切除療效較病程≥2年患者療效好[7]。崔健等也提出發(fā)病年齡是影響手術(shù)療效的重要因素[8]。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡對手術(shù)近期及遠期療效均無影響，同時性別與MG患者近遠期療效之間亦無關(guān)系。這與文獻報道[9]的MG患者胸腺切除術(shù)后臨床緩解和癥狀改善與其發(fā)病年齡、性別等無明確相關(guān)的結(jié)論相一致。同時，該研究結(jié)果亦顯示，病程與患者的近期療效呈負相關(guān)，病程越短，手術(shù)療效越好。這與Remes-Troche等[7]研究結(jié)果相似，其機制可能是由于病程的延長增加了神經(jīng)肌肉接頭處的損壞程度，進而對MG患者行胸腺切除術(shù)的療效產(chǎn)生了影響。

3.2術(shù)前疾病嚴重程度術(shù)前疾病的嚴重程度主要是根據(jù)Osserman分期來評定。一項納入78例行胸腺切除術(shù)的MG患者的研究顯示，術(shù)前Osserman分期與術(shù)后遠期緩解率之間并無關(guān)系[4]。本研究結(jié)果表明病情輕重與疾病預(yù)后間亦無統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。而Mao等[10]分析總結(jié)了MG患者行胸腺切除術(shù)術(shù)后療效因素的相關(guān)文獻后得出：術(shù)前疾病嚴重程度與手術(shù)緩解率呈負相關(guān)，術(shù)前癥狀輕微的患者可能在術(shù)后獲得更好的緩解，因此Mao等強調(diào)在患者癥狀較輕時行胸腺切除術(shù)效果更佳。有關(guān)術(shù)前疾病嚴重程度與胸腺切除術(shù)療效的確切關(guān)系尚需進一步研究。

3.3手術(shù)方式MG患者胸腺切除術(shù)包含多種術(shù)式，主要可分為胸腔鏡和開胸手術(shù)。有研究對比了電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)與經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)對MG患者近遠期病情緩解率的影響后指出：盡管行胸腔鏡手術(shù)的患者住院天數(shù)較短，組織損傷較小，但對近遠期的緩解率均無統(tǒng)計學影響[11]。王維治在其關(guān)于MG治療及其相關(guān)問題的研究中也指出：采用不同手術(shù)方式的MG患者預(yù)后相似[12]。本研究結(jié)果顯示，行胸腔鏡手術(shù)的MG患者術(shù)后近期療效較行開胸手術(shù)好，但這兩種手術(shù)方式對患者遠期療效的影響無統(tǒng)計學差異。需注意的是，本研究中共有14例患者術(shù)后出現(xiàn)肺部感染的并發(fā)癥，其中行開胸手術(shù)者占13例，這可能是最終導致開胸手術(shù)較胸腔鏡手術(shù)近期療效差的原因。

3.4術(shù)后胸腺組織病理分型該研究中，MG合并胸腺瘤74例，占71.8%，不合并胸腺瘤29例，占28.2%；不合并胸腺瘤者行胸腺切除術(shù)療效較合并胸腺瘤者好。這與Yu 等研究結(jié)果一致[13]。Maggi等研究亦表明，胸腺瘤是MG患者行胸腺切除術(shù)的危險因素[14]。目前研究認為，合并胸腺瘤與不合并胸腺瘤屬于MG的不同類型，因其發(fā)病機制不同[15]，對術(shù)后療效的影響也不盡相同。盡管如此，對于合并胸腺瘤的MG患者應(yīng)盡早行胸腺切除術(shù)，因早期手術(shù)治療可降低腫瘤擴散風險；而對于不合并胸腺瘤的MG患者來說，是否應(yīng)該盡早行胸腺切除術(shù)仍在探討中，現(xiàn)僅作為可能使其癥狀緩解及提升的選擇之一。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，病程、手術(shù)方式是影響胸腺切除術(shù)近期療效的獨立因素，是否合并胸腺瘤是影響手術(shù)遠期療效的獨立因素。病程越短，手術(shù)近期療效越好；行胸腔鏡手術(shù)較開胸手術(shù)能明顯提高患者近期預(yù)后；MG不合并胸腺瘤者行胸腺切除術(shù)較合并胸腺瘤的患者更能從手術(shù)中獲益。由于本研究為回顧性研究，不可避免存在選擇偏倚及信息偏倚；手術(shù)方式只粗略地分為胸腔鏡下及開胸手術(shù)；僅憑單獨的研究尚不能評估胸腺切除術(shù)的整體治療效果，研究對象的異質(zhì)性、隨訪時間的長短均將會對其結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，有關(guān)行胸腺切除術(shù)治療MG的確切療效及其影響因素有待于進一步研究。

參考文獻：

[1]Marx A，Pfister F，Schalke B，et al. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes [J].Auto Immun Rev，2013，12(9)：875-884.

[2]Cavalcante P，Le Panse R，Berrih-Aknin S，et al. The thymus in myasthenia gravis：Site of“innate autoimmunity”？[J]. Muscle Nerve，2011，44(4)：467-484.

[3]Jaretzki A，Steinglass KM，Sonett JR. Thymectomy in the management of myasthenia gravis[J].Semin Neurol，2004，24(1)：49-62.

[4]Prokakis C，Koletsis E，Salakou S，et al. Modified maximal thymectomy for myasthenia gravis：effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission[J].Ann Thorac Surg，2009，88(5)：1638-1645.

[5]Ruffini E，Guerrera F，F(xiàn)ilosso PL，et al.Extended transcervical thymectomy with partial upper sternotomy：results in non-thymomatous patients with myasthenia gravis[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(3)：448-454.

[6]Spillane J，Hayward M，Hirsch NP，et al.Thymectomy role in the treatment of myasthenia gravis[J].J Neurol，2013，260(7)：1798-1801.

[7]Remes-Troche JM，Tellez-Zenteno JF，Estanol B，et al.Thymectomy in myasthenia gravis：Response，complications，and associated conditions[J].Arch Med Res，2002，33(6)：545-551.

[8]崔健，李劍鋒，周足力，等. 胸腔鏡胸腺擴大切除術(shù)治療重癥肌無力的療效觀察及影響因素分析[J]. 中國微創(chuàng)外科雜志，2012，12(8)：682-686.

[9]Kattach H，Anastasiadis K，Cleuziou J，et al.Transsternal thymectomy for myasthenia gravis：surgical outcome[J].Ann Thorac Surg，2006，81(1)：305-308.

[10]Mao Z，Hu X，Lu Z，et al.Prognostic factors of remission in myasthenia gravis after thymectomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(1)：18-24.

[11]Lo CM，Lu HI，Hsieh MJ，et al. Thymectomy for myasthenia gravis：Video-assisted versus transsternal[J]. J Formos Med Assoc，2014，113(10)：722-726.

[12]王維治.重癥肌無力的治療及其相關(guān)問題[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2011，18(5)：310-313.

[13]Yu S，Li F，Chen B，et al.Eight-year follow-up of patients with myasthenia gravis after thymectomy[J].Acta Neurol Scand，2015，131(2)：94-101.

[14]Maggi L，Andreetta F，Antozzi C，et al.Thymoma-associated myasthenia gravis：Outcome，clinical and pathological correlations in 197 patients on a 20-year experience[J].J Neuromimmunol，2008，201-202(2)：237-244.

[15]Bak V，Spalek P，Petrovajova T，et al. Thymic tumours associated with myasthenia gravis：along term observation study of operated patients[J]. Bratisl Lek Listy，2013，114(8)：464-468.

(本文編輯：時秋寬)

Effect of thymectomy on myasthenia gravis and relevant influencing factors

FANWenjun，LINHong，CHANGTing*，LIZhuyi*.

*DepartmentofNeurology,TangduHospital,TheForthMilitaryMedicineUniversity,Xi’anShaanxi710038,ChinaCorresponding author: CHANG Ting, Email：changting1981@163.com; LI Zhuyi, Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

ABSTRACT:ObjectiveTo summarize the effect of thymectomy in patients with myasthenia gravis (MG), and to evaluate the factors influencing the short- and long-term outcome. MethodsClinical data of 103 MG patients underwent thymectomy in authors’ hospital was retrospectively analyzed，and chi-squared test and logistic regression model were performed to analyze the related prognostic factors. The short- and the long-term effect were determined based on Monden and MGFA classification respectively. ResultsAmong the 103 cases，94 (91.26%) were followed up and the follow-up time was between three months and eight years. The total effective rates of short-and the long-term effect were 60.2% and 73.4%, respectively. The onset age, gender and the Osserman type had no correlation with short- and long-term outcomes(P>0.05). Duration of symptoms(OR=0.240, 95%CI: 0.081-0.712，P<0.05)and surgical procedures(OR=0.289, 95%CI: 0.110-0.757, P<0.05) had significant correlations with short-term effect. Combined with thymoma or not had significant correlations with long-term effect(OR=0.073, 95%CI: 0.009-0.575, P<0.05). ConclusionsThymectomy can lead to better prognosis in shorter disease duration. The efficacy in patients who undergo thoracoscopic surgery is better than that in ones who undergo thoracic surgeryoperation. MG patients without thymoma benefit more from operation than the ones who have thymoma.

Key words:myasthenia gravis；thymectomy；thymoma；efficacy

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.001

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81102217)

通訊作者：常婷，Email：changting1981@163.com；李柱一，Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

中圖分類號：R746.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0001-04

(收稿日期：2015-08-02)