烏司他丁對腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)患者POCD的影響及機(jī)制探討

呂德珍，滕成玲，趙　玉

烏司他丁對腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)患者POCD的影響及機(jī)制探討

呂德珍，滕成玲，趙玉*

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院麻醉科，南京 210002

[摘要]目的探討烏司他丁對腹腔鏡輔助下行直腸癌根治術(shù)的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的影響及其機(jī)制。方法收集2011年7月至2014年5月我院行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的130例患者的資料，分為觀察組(65例，加烏司他丁)和對照組(65例，不加烏司他丁)。比較兩組患者的術(shù)后認(rèn)知功能、炎性指標(biāo)、S100β及血液T淋巴細(xì)胞。結(jié)果術(shù)后觀察組患者的POCD發(fā)生率低于對照組(P=0.01)。術(shù)后3 d，觀察組患者的MMSE評分、聯(lián)想學(xué)習(xí)及視覺再生評分均高于對照組(P<0.01)；觀察組患者的CRP、ESR、TNF-α、IL-6、S100β均低于對照組(P<0.01)；觀察組患者的CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.01)，而CD8+%低于對照組(P<0.01)。結(jié)論烏司他丁能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、改善T細(xì)胞免疫功能，降低直腸癌患者POCD發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]烏司他丁；腹腔鏡；直腸癌；根治術(shù)；認(rèn)知障礙

0引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是患者在經(jīng)歷手術(shù)之后出現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能失調(diào)，以記憶力、注意力、定向、自制力、思維等改變?yōu)橹饕卣?，可表現(xiàn)為焦慮、精神錯亂、記憶減退及人格改變[1]。POCD對患者的威脅較大，不僅使恢復(fù)時間延長，還可導(dǎo)致認(rèn)知出現(xiàn)永久性的障礙，甚至可明顯增加患者術(shù)后的死亡率[2]。

烏司他丁提取于人體尿液中，作為蛋白酶抑制劑已在治療急性循環(huán)衰竭、急性胰腺炎、全身炎癥反應(yīng)中得到廣泛應(yīng)用，其可以同時對多種水解酶的活性及釋放進(jìn)行有效地抑制[3]。烏司他丁不但可以對炎癥介質(zhì)及氧自由基的過度釋放與心肌抑制因子的產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制，還可以改善組織灌注和微循環(huán)，并穩(wěn)定溶酶體膜、細(xì)胞膜等，有助于手術(shù)創(chuàng)傷的恢復(fù)，保護(hù)臟器[4]。而烏司他丁能否影響腹腔鏡下行直腸癌手術(shù)患者術(shù)后POCD的發(fā)生率目前還沒有定論，本研究旨在探討其對術(shù)后POCD的影響及作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1研究對象前瞻性地收集2011年7月至2014年5月我院行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的患者資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)結(jié)腸鏡、病理活檢明確診斷為直腸癌的患者；②首發(fā)病例，無放療、化療等治療史。

1.2研究方法手術(shù)前所有受試者禁食、水。術(shù)前0.5 h肌注0.5 mg阿托品，手術(shù)后檢查患者的脈搏血氧飽和度(SpO2)、心電圖及血壓。靜注0.6 mg/kg羅庫溴銨、0.6 μg/kg舒芬太尼、0.06 mg/kg咪唑安定，實(shí)施全麻。行氣管插管后接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，將呼吸頻率調(diào)為11～13次/min，潮氣量調(diào)節(jié)為8～10 mg/kg，呼吸比設(shè)為1∶2，而呼氣末CO2保持在35～45 mmHg左右。術(shù)中將2～5 mg/(kg·h)丙泊酚以靜脈微泵的形式泵入，并吸入0.5%～1.5%七氟醚，同時在合適的時間段添加適量的羅庫溴銨。

觀察組患者術(shù)前給予烏司他丁10 000 U/kg[5]溶于生理鹽水，20 min內(nèi)靜注完，并在術(shù)后3 d內(nèi)每日給予5 000 U/kg靜滴。對照組予相同劑量的生理鹽水靜注或靜滴作為對照。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1術(shù)后認(rèn)知功能檢測術(shù)前、術(shù)后3 d，由同一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對患者進(jìn)行認(rèn)知功能檢測，包括智力量表、MMSE量表、韋氏成人記憶量表等。

1.3.2炎性指標(biāo)及S100β檢測對術(shù)前、術(shù)后3 d的炎性指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)及S100β進(jìn)行檢測，血樣均于清晨、空腹下抽取外周靜脈血采集，檢測方法為ELISA法。

1.3.3血液T淋巴細(xì)胞檢測治療前、治療后3 d清晨、空腹取3 mL外周靜脈血，置入EDTA-K3抗凝管內(nèi)搖勻充分備測。于我院檢驗(yàn)科采用流式細(xì)胞術(shù)對T淋巴細(xì)胞亞群比例進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行相關(guān)操作步驟。

2結(jié)果

2.1臨床資料兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者臨床資料比較(例)

2.2兩組患者術(shù)前、術(shù)后認(rèn)知功能比較由表2可見，術(shù)前兩組患者的認(rèn)知功能評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后3 d觀察組患者的MMSE評分、聯(lián)想學(xué)習(xí)及視覺再生評分均高于對照組(P<0.01)；而術(shù)后觀察組患者的POCD發(fā)生率6.15% (4/65)低于對照組21.54% (14/65)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.45，P=0.01)。

表2　兩組患者術(shù)前、術(shù)后認(rèn)知功能比較

注：#術(shù)前兩組比較，*術(shù)后兩組比較

2.3兩組炎性指標(biāo)和S100β比較由表3可見，術(shù)前兩組炎性指標(biāo)、S100β比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后3 d，觀察組的CRP、ESR、TNF-α、IL-6及S100β低于對照組(P<0.01)。

表3　兩組患者手術(shù)前后炎性指標(biāo)、S100β比較

注：#術(shù)前兩組比較，*術(shù)后兩組比較

2.4兩組患者T淋巴細(xì)胞比較術(shù)前兩組患者的T淋巴細(xì)胞分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3 d，觀察組患者的CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.01)，而CD8+%低于對照組(P<0.01)。

表4　兩組患者T淋巴細(xì)胞比較

注：#術(shù)前兩組比較，*術(shù)后兩組比較

3討論

目前POCD受到廣大學(xué)者的關(guān)注，給老年人群帶來顯著獲益[6]。由于至今尚未明確POCD的發(fā)病機(jī)制，故對其針對性的治療及防護(hù)措施尚未完善。有資料顯示，POCD與過度磷酸化、炎性反應(yīng)等多種因素相關(guān)，手術(shù)可以促使機(jī)體產(chǎn)生大量的促炎因子，使白細(xì)胞介素的濃度上升[7]。大量研究結(jié)果提示，高炎癥反應(yīng)能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，而患者年齡、手術(shù)種類及麻醉等因子使POCD發(fā)生率增加。POCD的機(jī)制主要是低血流灌注、腦部微栓子形成及基因的易感性和炎癥反應(yīng)，其中炎癥反應(yīng)起重要作用[8]。有學(xué)者提出，IL-6、IL-10等因子的釋放對POCD的發(fā)生有重要作用，可能是阿爾茲海默病的一個重要誘因[9]。

蛋白酶抑制劑烏司他丁(尿抑制素)提取于成年男性的尿液中，其具有極高的安全性，但無免疫原性。烏司他丁不但可以抑制多種胰酶活性，還能抵制氧自由基，阻礙促炎因子的產(chǎn)生以及促進(jìn)抗炎因子分泌[10]。本研究探討了其在腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)中對術(shù)后POCD的發(fā)生率的影響，術(shù)后3 d，觀察組患者的POCD發(fā)生率低于對照組，而其認(rèn)知功能評分(包括MMSE評分、聯(lián)想學(xué)習(xí)及視覺再生評分以及鈣離子結(jié)合蛋白S100β水平)均高于對照組；觀察組患者M(jìn)MSE及聯(lián)想學(xué)習(xí)評分有所降低，對照組降低幅度更明顯，提示手術(shù)對于患者的術(shù)后認(rèn)知功能有重要的影響，添加烏司他丁可以有效緩解，但不能完全預(yù)防術(shù)后的認(rèn)知功能障礙。S100β的功能目前尚不明確，其體內(nèi)半衰期大約為2 h，代謝后通過腎臟排出，其主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的分化、增殖和生長以及鈣穩(wěn)態(tài)的維持起作用。S100β還參與了學(xué)習(xí)記憶的活動[11]。有報道，蛋白S100β在手術(shù)后的變化可以體現(xiàn)患者的腦受損程度，還與患者術(shù)后中樞神經(jīng)功能受損息息相關(guān)。迄今為止，蛋白S100β已經(jīng)作為手術(shù)后患者腦部受損的一個重要參考指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于臨床[12]。上述研究結(jié)果均證實(shí)，烏司他丁能夠顯著改善術(shù)后認(rèn)知功能，降低術(shù)后的POCD發(fā)生率，而該結(jié)果也與國外相關(guān)研究結(jié)果一致[13]。

本研究對兩組患者術(shù)前、術(shù)后3 d的炎性指標(biāo)及T淋巴細(xì)胞分布進(jìn)行了比較，結(jié)果提示，兩組患者術(shù)后3 d的炎性因子水平及CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均較術(shù)前升高，而CD8+%下降，且觀察組患者的變化更為明顯。提示烏司他丁能夠有效抵抗炎性因子升高、T淋巴細(xì)胞免疫功能下降的現(xiàn)象。結(jié)果表明，烏司他丁能夠顯著抑制術(shù)后炎性反應(yīng)，改善T淋巴細(xì)胞免疫狀態(tài)。而既往很多研究均指出，術(shù)后POCD的發(fā)生機(jī)制與術(shù)后的炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫功能密切相關(guān)[14]。綜上所述，烏司他丁能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、改善T細(xì)胞免疫功能，顯著改善腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mashour GA,Woodrum DT,Avidan MS.Neurological complications of surgery and anaesthesia[J].Br J Anaesth,2015,114(2):194-203.

[2]Silbert BS,Evered LA,Scott DA.Incidence of postoperative cognitive dysfunction after general or spinal anaesthesia for extracorporeal shock wave lithotripsy[J].Br J Anaesth,2014,113(5):784-791.

[3]Song D,Song G,Niu Y,et al.Ulinastatin activates haemoxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation[J].Br J Pharmacol,2014,171(19):4399-4412.

[4]Hassani S,Alipour A,Darvishi KH,et al.Can Valeriana officinalis root extract prevent early postoperative cognitive dysfunction after CABG surgery? A randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Psychopharmacology (Berl),2015,232(5):843-850.

[5]Chen X,Wang Y,Luo H,et al.Ulinastatin reduces urinary sepsis related inflammation by upregulating IL10 and downregulating TNF alpha levels[J].Mol Med Rep,2013,8(1):29-34.

[6]Liu J,Wang P,Zhang X,et al.Effects of different concentration and duration time of isoflurane on acute and long-term neurocognitive function of young adult C57BL/6 mouse[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(9):5828-5836.

[7]Luo HM,Hu S,Zhou GY,et al.The effects of ulinastatin on systemic inflammation,visceral vasopermeability and tissue water content in rats with scald injury[J].Burns,2013,39(5):916-922.

[8]Li M,Yong-zhe L,Ya-qun M,et al.Ulinastatin alleviates neuroinflammation but fails to improve cognitive function in aged rats following partial hepatectomy[J].Neurochem Res,2013,38(5):1070-1077.

[9]Wang X,Xue Q,Yan F,et al.Ulinastatin as a neuroprotective and anti-inflammatory agent in infant piglets model undergoing surgery on hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass[J].Paediatr Anaesth,2013,23(3):209-216.

[10]Wang N,Liu X,Zheng X,et al.Ulinastatin is a novel candidate drug for sepsis and secondary acute lung injury,evidence from an optimized CLP rat model[J].Int Immunopharmacol,2013,17(3):799-807.

[11]Chen X,Wang Y,Luo H,et al.Ulinastatin reduces urinary sepsis related inflammation by upregulating IL10 and downregulating TNF alpha levels[J].Mol Med Rep,2013,8(1):29-34.

[12]Zhao G,Zhu Y,Yu D,et al.The effect of ulinastatin on hyperglycemia in patients undergoing hepatectomy[J].J Surg Res,2015,193(1):223-238.

[13]Sung YH,Shin MS,Ko IG,et al.Ulinastatin suppresses lipopolysaccharide-induced prostaglandin E2 synthesis and nitric oxide production through the downregulation of nuclear factor kappaB in BV2 mouse microglial cells[J].Int J Mol Med,2013,31(5):1030-1036.

[14]Jiang GT,Chen X,Li D,et al.Ulinastatin attenuates renal interstitial inflammation and inhibits fibrosis progression in rats under unilateral ureteral obstruction[J].Mol Med Rep,2014,10(3):1501-1508.

Effect and mechanism of ulinastatin on POCD of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic

Lü De-zhen,TENG Cheng-ling,ZHAO Yu*

(Department of Anesthesiology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region,Nanjing 210002,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the effect of ulinastatin on postoperative cognitive dysfunction of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic and to investigate the possible mechanism.MethodsClinical data of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic in our hospital from July 2011 to May 2014 was collected. A total of 130 cases were divided into observation group (n=65) and control group (n=65) according to whether received ulinastatin. The postoperative cognitive function,inflammatory indexes,S100β and blood T lymphocyte of patients in the two groups were compared. ResultsThe incidence of POCD in observation group was lower than that of control group (P=0.01). Compared with control group,the MMSE score,associative learning and visual regeneration score in observation group were higher (P<0.01) at 3 d after operation,and the levels of CRP,ESR,TNF-α,IL-6 and S100β were lower (P<0.01);the levels of CD3+%,CD4+%,CD4+/CD8+ were higher in the observation group,while the level of CD8+% was lower than the control group (P<0.01). ConclusionUlinastatin can reduce the incidence of POCD in patients with rectal cancer by inhibiting the inflammatory reaction and improving the immune function of T cells.

Key words：Ulinastatin;Laparoscopic;Rectal cancer;Radical resection;Cognitive dysfunction

收稿日期：2015-09-11

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605017