助孕方聯(lián)合甲磺酸溴隱亭治療高泌乳素血癥性不孕臨床觀察

張鐘元　蘇軍領(lǐng)

(河北省正定縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 河北　正定　050800)

助孕方聯(lián)合甲磺酸溴隱亭治療高泌乳素血癥性不孕臨床觀察

張鐘元蘇軍領(lǐng)

(河北省正定縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 河北正定050800)

【摘要】目的觀察助孕方聯(lián)合甲磺酸溴隱亭治療高泌乳素血癥性不孕的臨床療效。方法將82例高泌乳素血癥性不孕患者隨機(jī)分為2組，對照組33例予甲磺酸溴隱亭片治療，治療組49例在對照組治療基礎(chǔ)上加用助孕方治療。2組均1個月為1個療程，3個療程后統(tǒng)計臨床療效，并觀察2組排卵及妊娠情況，治療前后血清泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)及孕酮(P)水平，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況，并監(jiān)測基礎(chǔ)體溫(BBT)，隨訪6個月，統(tǒng)計流產(chǎn)率。結(jié)果治療組總有效率91.84%，對照組84.84%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組療效相當(dāng)。2組治療后PRL、E2、FSH、LH、P較本組治療前均改善(P<0.05)；2組治療后E2、FSH、LH、P組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PRL組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后典型雙相體溫例數(shù)均升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。2組排卵率、妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療組流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.12%)低于對照組(54.55%，P<0.05)。結(jié)論助孕方聯(lián)合甲磺酸溴隱亭治療高泌乳素血癥性不孕療效確切，并能改善患者體內(nèi)雌激素水平，且毒副作用小，流產(chǎn)率低，妊娠結(jié)局較好。

【關(guān)鍵詞】不育,女(雌)性；催乳素；高催乳素血癥；中西醫(yī)結(jié)合療法

高泌乳素血癥是由各種內(nèi)外因素導(dǎo)致的下丘腦—垂體—性腺軸功能失調(diào)，使泌乳素抑制因子多巴胺的產(chǎn)生或運轉(zhuǎn)受阻，從而失去對垂體泌乳素細(xì)胞分泌的抑制性控制，從而使血清泌乳素(PRL) 水平升高，以女性最為常見，尤其是不孕的患者，發(fā)病率高達(dá)9%～17%[1]。臨床表現(xiàn)月經(jīng)異常(月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng))、不孕、泌乳、習(xí)慣性流產(chǎn)等，嚴(yán)重危害女性生殖健康[2]。目前西醫(yī)治療該病仍以多巴胺受體激動劑—溴隱亭為首選藥物，但該藥價格昂貴，副作用大，患者常常難以接受。近年來，由于生活環(huán)境、飲食、工作壓力增大等多因素的影響，不孕患者越來越多，高泌乳素血癥性不孕的發(fā)病率也逐年升高，因此為該病治療提供更佳的治療手段具有臨床價值。2011-01—2013-12，我們應(yīng)用助孕方聯(lián)合甲磺酸溴隱亭治療高泌乳素血癥性不孕49例，并與甲磺酸溴隱亭片治療33例對照觀察，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)①血清PRL>25 μg/L；②臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)(稀發(fā)、量少、延后)、不孕、溢乳、頭痛頭脹、帶少或缺如，具備3 項以上者；③PRL>100 μg/L時，進(jìn)行垂體蝶鞍區(qū)或頭顱CT、MRI檢查，排除垂體腺瘤或其它顱內(nèi)占位性病變[3]。中醫(yī)辨證為腎虛肝郁型，臨床表現(xiàn)為血清PRL 水平升高，不孕，泌乳，閉經(jīng)或經(jīng)期延后，經(jīng)前煩躁易怒，腰膝痠軟，性欲低下，記憶力差，神疲乏力，脈沉細(xì)或細(xì)弦[4]。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并行子宮輸卵管造影檢查、婦科常規(guī)檢查、男方精液常規(guī)檢查及生殖免疫學(xué)檢查等均正常；婚后同居未避孕，2年以上未孕，或者曾經(jīng)懷孕后又不孕；患者均有生育要求。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)低血糖、運動和應(yīng)激刺激引起的PRL升高；合并有甲狀腺功能異常及腎功能不全等引起的PRL增高；近1個月服用激素類藥物而引起的藥物性升高；婦產(chǎn)科手術(shù)后患者，如子宮切除、卵巢切除、輸卵管結(jié)扎等。

1.2一般資料全部82例均為我科門診就診的高泌乳素血癥患者，隨機(jī)分為2組。治療組49例，年齡22～36歲，平均(28.4±8.1)歲；不孕年限2～9年，平均(3.4±1.5)年；臨床表現(xiàn)有泌乳者21 例，繼發(fā)性閉經(jīng)20例，月經(jīng)稀發(fā)21例；原發(fā)性不孕31例，繼發(fā)性不孕18例。對照組33例，年齡21～35歲，平均(29.9±7.6)歲；不孕年限2～10年，平均(3.6±1.1)年；臨床表現(xiàn)有泌乳者12例，繼發(fā)性閉經(jīng)13例，月經(jīng)稀發(fā)14例；原發(fā)性不孕22例，繼發(fā)性不孕11例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1對照組予甲磺酸溴隱亭片(意大利 Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：H20100353)初始劑量為1.25 mg/d，服用3 d后如無不良反應(yīng)增至2.5 mg/d，最大劑量不超過7.5 mg/d，分2次服用。每月抽靜脈血檢測PRL水平，若 PRL恢復(fù)正常，立即停藥，以免造成PRL降低。

1.3.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服助孕方。藥物組成：熟地黃12 g，女貞子12 g，山藥12 g，柴胡8 g，制香附10 g，當(dāng)歸12 g，丹參15 g，大棗2枚，白芍藥15 g，巴戟天15 g，牛膝12 g。兼閉經(jīng)加黃芪12 g、桃仁8 g、紅花6 g；氣滯嚴(yán)重加枳殼10 g；兼氣虛加黃芪20 g；肝火偏旺加梔子10 g、牡丹皮10 g；泌乳加炒麥芽30 g；卵泡期加淫羊藿15 g、菟絲子15 g、益母草15 g；排卵期加淫羊藿15 g、續(xù)斷10 g、黃芪15 g；黃體期加阿膠15 g、黨參15 g。日1劑，水煎2次共取藥汁300 mL，分早、晚2次飯前30 min口服。經(jīng)期停用。

1.3.3療程2組均1個月為1個療程，3個療程后統(tǒng)計臨床療效。

1.4觀察指標(biāo)①排卵及妊娠情況：在第2～4個月經(jīng)周期中第11 d，應(yīng)用陰道超聲監(jiān)測排卵，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑1.8～2.0 cm，子宮內(nèi)膜厚度≥0.8 cm時，指導(dǎo)同房,排卵后15 d測人絨毛膜促性腺激素(HCG)，陽性判斷為生化妊娠，排卵4周B超檢查子宮內(nèi)有孕囊者為臨床妊娠。②血清激素：在月經(jīng)周期第23 d (黃體期)取靜脈血，檢測治療前后PRL、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成激素(LH)、孕酮(P)水平。③監(jiān)測基礎(chǔ)體溫(BBT)。④統(tǒng)計2組不良反應(yīng)情況。⑤隨訪6個月，統(tǒng)計妊娠率及流產(chǎn)率，流產(chǎn)率=(流產(chǎn)例數(shù)/妊娠例數(shù))×100%。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：血清PRL水平恢復(fù)正常，臨床癥狀、體征消失，隨訪6個月未復(fù)發(fā)，患者懷孕，且在12周內(nèi)未流產(chǎn)；顯效：血清PRL水平下降超過50%，但仍高于正常值，臨床癥狀、體征改善，月經(jīng)規(guī)律，有排卵，BBT為不典型雙相，未孕或12周內(nèi)流產(chǎn)；有效：血清PRL水平下降幅度不足50%，臨床癥狀、體征有所改善，月經(jīng)量增多，但不規(guī)律，有排卵，基礎(chǔ)體溫單相或不典型雙相，未孕；無效：血清PRL水平及臨床癥狀、體征均較治療前無變化，未孕[3]。以痊愈+顯效+有效=總有效。

2結(jié)果

2.12組療效比較見表1。

表1　2組療效比較　例

由表1可見，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組療效相當(dāng)。

2.22組治療前后血清激素水平比較見表2。

表2　2組治療前后血清激素水平比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后PRL、E2、FSH、LH、P與本組治療前比較均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組治療后E2、FSH、LH、P組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PRL組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組治療前后BBT情況比較見表3。

表3　2組治療前后BBT情況比較　例

表3數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗，2組治療后典型雙相體溫例數(shù)均升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。

2.42組不良反應(yīng)比較治療組49例，治療過程出現(xiàn)惡心2例，眩暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.12%；對照組33例，治療過程中出現(xiàn)惡心5例，其中3例伴有嘔吐，腹瀉3例，眩暈4例，乏力6例, 不良反應(yīng)發(fā)生率54.55%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.52組排卵、妊娠及流產(chǎn)情況比較見表4。

表4　2組排卵、妊娠及流產(chǎn)情況　例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表4可見，2組排卵率、妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療組流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

PRL又稱催乳素，是由腦垂體所分泌的一種多肽激素，具有促進(jìn)乳腺發(fā)育及泌乳作用，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，在婦女懷孕后期及哺乳期分泌旺盛[5]。PRL的分泌極其不穩(wěn)定，情緒波動、睡眠障礙、運動、性交、進(jìn)食、藥物作用等均可影響其分泌，并隨月經(jīng)周期而有波動[6]。PRL很可能是由多種化學(xué)信號參加調(diào)節(jié)的，受下丘腦泌乳素分泌釋放抑制因子和泌乳素分泌釋放因子雙重調(diào)節(jié)，當(dāng)調(diào)節(jié)失衡時，則導(dǎo)致PRL過度分泌，從而對下丘腦—垂體—卵巢軸系統(tǒng)的生殖激素分泌產(chǎn)生影響，進(jìn)而引起閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)、異常泌乳等[7]。研究顯示，高濃度的PRL對卵巢激素與孕激素的合成及垂體促性腺激素(如FSH、LH)具有抑制作用，影響卵泡發(fā)育，引起無排卵；降低卵巢對促性腺激素的反應(yīng)能力，使雌激素、孕激素合成受到抑制，不能形成排卵前雌激素高峰及LH 峰，影響孕育功能；P、LH分泌不足則引起黃體功能不健全，難以維持受精卵著床、發(fā)育，產(chǎn)生不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)[8]。下丘腦對PRL分泌起到緊張性抑制作用，其主要抑制因子為多巴胺。溴隱亭為多巴胺受體激動劑，在治療女性高泌乳素血癥不孕的中得到廣泛應(yīng)用，可有效抑制PRL合成和釋放，促進(jìn)垂體對LH和FSH的釋放，改善溢乳、閉經(jīng)等癥狀，恢復(fù)排卵和行經(jīng)，實現(xiàn)患者生育的愿望。但是有研究指出，多巴胺激動劑只能使不超過3/4的患者PRL水平降至正常范圍，并且副作用大，停藥后復(fù)發(fā)率仍較高[9]。

中醫(yī)文獻(xiàn)并無“高泌乳素血癥”這一病名，但據(jù)其癥狀當(dāng)屬于中醫(yī)的閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、不孕、乳泣等疾病范疇，《婦人大全良方》曰：“亦有未產(chǎn)前乳汁自出者，謂之乳泣，生子多不育。” 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女子以血為本,以肝為先天。乳頭為厥陰肝經(jīng)所屬，乳汁、月經(jīng)皆為氣血沖任所化。氣血調(diào)和，肝氣調(diào)達(dá)，經(jīng)絡(luò)通暢，則疏泄有度，月經(jīng)順時而下?！杜拼橐吩唬骸胺蚪?jīng)水者，陰血也，屬沖任二脈所主，上為乳汁，下為血水，氣血沖和，經(jīng)乳則各行其道?！比羟橹静凰欤斡魵鉁?，疏泄失常，沖任失調(diào)，氣血不歸血海下注胞宮，反隨肝氣上逆為乳，則出現(xiàn)泌乳、閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等癥狀。肝腎同源，肝藏血，腎藏后天之精，“主生殖”，“經(jīng)水出諸腎”，肝屬木，腎屬水，精血同源，水充則木榮，二者息息相通，相互制約。腎虛則子病及母，肝失疏泄出現(xiàn)女子月經(jīng)周期的失常，或閉經(jīng)；腎精不足，精血失化，胞宮失養(yǎng)，則月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕。由此可見，高泌乳素血癥的治療應(yīng)從肝腎論治。助孕方以疏肝解郁、補腎調(diào)經(jīng)為治則，方中熟地黃補血滋陰，益精填髓，養(yǎng)肝益腎，治一切肝腎陰虧，虛損百?。患优懽?，加強補益肝腎之力；山藥滋腎益精；柴胡疏肝解郁，香附理氣疏肝，二者合用以解肝經(jīng)之郁滯，并增行氣活血之功；當(dāng)歸補血和血，并能理氣調(diào)經(jīng)，為血中氣藥，使血和而肝和；丹參活血祛瘀，通經(jīng)，牛膝補肝腎，引血下行，二者合用，可使經(jīng)血順時而下；加入巴戟天補腎助陽，益精血，防止過用補陰藥物而致宮寒。同時我們根據(jù)月經(jīng)周期的3個階段，卵泡期、排卵期、黃體期分別加減用藥。卵泡期子宮胞脈相對空虛，陰血不足，陰長陽消，陰陽互根，無陰則陽無以化，此期要補益陰血，更陽中求陰，加淫羊藿、益母草促使卵泡發(fā)育；排卵期重陰必陽，在腎中陽氣鼓動下，陰陽轉(zhuǎn)化，陰精化生陽氣，出現(xiàn)氤氳之候，此期補腎助陽，滋補沖任，陽促氣血轉(zhuǎn)化，易于排卵；黃體期陰精與陽氣皆充盛，胞宮、胞脈氣血滿盈，此期順應(yīng)天地之氣，陽化陰藏，陰陽同補。相關(guān)的研究表明，女貞子具有雌激素樣作用，能增加非卵巢組織合成和分泌E2，改善和促進(jìn)卵巢功能[10]；熟地黃有類激素樣作用，促使排卵恢復(fù)正常[11]；香附所含揮發(fā)油有雌激素樣作用[12]。

觀察結(jié)果表明，2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療組改善患者體內(nèi)雌激素水平方面有顯著優(yōu)勢，E2、FSH、P水平較本組治療前升高，LH降低，且組間比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且毒副作用小，流產(chǎn)率低，妊娠結(jié)局較好，具有臨床應(yīng)用價值。

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(本文編輯：李珊珊)

Clinical observation of Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate on the treatment of hyperprolactinaemic infertility

ZHANGZhongyuan,SUJunling.

DepartmentofObstetricsandGynecology,ZhengdingCountyPeople’sHospitalofShijiazhuangCityinHebeiProvince,Hebei,Zhengding050800

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effects of Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate on the treatment of hyperprolactinaemic infertility. Methods 82 subjects with hyperprolactinaemic infertility were randomly divided into two groups. 33 subjects in control group were treated by bromocriptine mesylate. 49 subjects in treatment group were treated by Zhuyun formula on the basis of control group treatment. The course was 1 month in two groups. The curative effect was evaluated after three courses. The ovulation, pregnancy, serum prolactin (PRL), estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH),luteinizing hormone (LH) and progesterone (P) before and after treatment were observed in two groups. The adverse reaction was calculated, and the BBT was monitored. The abortion rate was observed after 6 months follow-up. Results The total effective rate in treatment and control group was 91.84% and 84.84%, respectively, with no statistical difference (P>0.05). The PRL, E2, FSH, LH and P after treatment were improved in two groups (P<0.05). There were statistical differences on E2, FSH, LH and P after treatment between two groups (P<0.05), and the PRL with no statistical differences (P>0.05). The number of typical biphasic fever after treatment was increased in two groups (P<0.05), and the increase in treatment group was superior to that in control group (P<0.05). There were no statistical differences on ovulation rate and pregnancy rate (P>0.05), the rate of abortion in treatment group was lower than that in control group (P<0.05). The adverse reaction rate in treatment group (6.12%) was lower than that in control group (54.55%,P<0.05). Conclusion Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate has exact effect on the treatment of hyperprolactinaemic infertility, can improve estrogen levels, with less toxic and side effects and better pregnancy outcome.

【Key words】Infertiltiy;Female;Prolactin;Hyperprolactinemia;Combined therapy of Chinese and Western medicine

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.019

作者簡介：張鐘元(1981—)，女，主治醫(yī)師，學(xué)士。研究方向：婦科微創(chuàng)與不孕。

【中圖分類號】R589.905.8；R711.605.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)05-0706-04

(收稿日期：2015-04-20)