男性催乳素細(xì)胞腺瘤的研究進(jìn)展*

李丹婷 綜述 譚惠文 余葉蓉 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心·全科醫(yī)學(xué)中心,四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,四川 成都 610041)

垂體催乳素細(xì)胞腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤,也是臨床常見的內(nèi)分泌疾病之一,是導(dǎo)致高催乳素血癥的重要原因[1]。男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者通常表現(xiàn)出典型的高催乳素血癥癥狀,包括性功能障礙和不育[2]。除此之外,催乳素細(xì)胞腺瘤也可以引起局部占位效應(yīng),導(dǎo)致視野缺損和頭痛[1]。流行病學(xué)研究顯示,18～50歲之間,男性與女性催乳素細(xì)胞腺瘤患者的比率約為1∶10,而50歲之后男性和女性患催乳素細(xì)胞腺瘤比率相似[3-4]。男性確診時(shí)中位年齡(47歲)明顯高于女性(32歲)[4],可能與男性高催乳素血癥的臨床癥狀不如女性特異有關(guān),女性可以通過月經(jīng)不調(diào),溢乳,不孕而被早期診斷出來,但男性性功能障礙則容易被忽略。通常男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者瘤體較大,有一定侵襲性,少數(shù)巨大催乳素細(xì)胞腺瘤的男性患者在藥物治療階段可能發(fā)生垂體腺瘤卒中[5]。因此男性催乳素細(xì)胞腺瘤的早期診斷和治療存在一定的挑戰(zhàn)性。該綜述主要分析總結(jié)男性催乳素腺瘤的臨床特點(diǎn)與最新診療進(jìn)展。

1 男性催乳素細(xì)胞腺瘤的診斷和主要臨床特點(diǎn)

男性催乳素細(xì)胞腺瘤的診斷主要依賴于性腺功能減退及瘤體壓迫周圍組織的臨床表現(xiàn),顯著升高的血清催乳素水平,鞍區(qū)影像學(xué)上的垂體占位性病變,并排除其他垂體疾病以及引起催乳素水平升高的原因[1]。

男性催乳素細(xì)胞腺瘤的瘤體往往體積大,就診時(shí)常表現(xiàn)為催乳素大腺瘤(最大直徑≥10 mm)和巨大腺瘤(直徑>40 mm),有一定的侵襲性。高水平的催乳素水平抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌,從而降低促性腺激素和睪酮的分泌[1]。因此,男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者主要臨床表現(xiàn)為高催乳素血癥引起的性腺功能減退,包括勃起功能障礙,性欲減退,乏力少精,男性乳房輕度發(fā)育, 甚至少數(shù)患者也可出現(xiàn)泌乳等;以及瘤體占位效應(yīng),包括頭痛、視力下降和(或)視野缺損、海綿竇或其他結(jié)構(gòu)受壓/侵犯引起的神經(jīng)功能障礙等[2]。除了最常見的性腺功能減退外,男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者還可以出現(xiàn)其他垂體-靶腺功能低下的表現(xiàn),依次是生長(zhǎng)激素缺乏癥、中樞性甲狀腺功能減退癥(垂體-甲狀腺軸受累)和中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(垂體-腎上腺軸受累)[6]。值得注意的是,研究報(bào)道有23%～42%的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者在治療前睪酮水平正常或接近正常[7]。

與女性相比,男性催乳素細(xì)胞腺瘤的侵襲性更強(qiáng),生長(zhǎng)速度更快,確診年齡偏大,且診斷時(shí)催乳素水平較高。因此,男性催乳素細(xì)胞腺瘤確診時(shí)影像學(xué)上通常呈現(xiàn)為大腺瘤或巨大腺瘤。部分垂體催乳素細(xì)胞腺瘤如果出現(xiàn)囊變,一旦發(fā)生卒中,患者往往可能呈霹靂樣頭痛,典型的影像學(xué)改變?yōu)榇贵w核磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)可呈現(xiàn)液平(如圖1)。這種現(xiàn)象的可能解釋為疾病早期癥狀缺乏特異性,男性常常會(huì)忽視性功能障礙的存在,直到出現(xiàn)嚴(yán)重的性腺功能低下或占位性病變或垂體功能低下問題才就醫(yī)從而延遲診斷[2]。而老年男性患者催乳素細(xì)胞腺瘤的識(shí)別更具有挑戰(zhàn)性,主要原因在于老年患者中高催乳素血癥通常無明顯癥狀,常見的年齡相關(guān)性眼部疾病(如白內(nèi)障或黃斑變性)可能會(huì)掩蓋視交叉壓迫所致的視野缺損。此外,老年患者垂體功能減退的特征可能會(huì)被誤認(rèn)為是多種慢性病、多藥治療的副作用或正常衰老的后果[8]。因此高催乳素血癥和性腺功能低下的老年患者只有在其催乳素細(xì)胞腺瘤經(jīng)藥物治療臨床改善后,才可能意識(shí)到自己的性腺功能低下[8]。

圖1 巨大催乳素腺瘤男性患者鞍區(qū)增強(qiáng)核磁共振影像特點(diǎn)

2 男性催乳素細(xì)胞腺瘤的合并癥和并發(fā)癥

2.1 骨代謝異常 垂體激素在維持骨骼健康方面發(fā)揮著重要作用,其分泌過量或不足都可能引起骨結(jié)構(gòu)及骨強(qiáng)度的改變[9]。催乳素細(xì)胞腺瘤患者的高催乳素血癥或其他激素水平變化可能會(huì)降低骨密度并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),55.6%的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者在一個(gè)或多個(gè)部位出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松,且腰椎是受影響最嚴(yán)重的部位,其中29.6%有骨量減少,14.8%有骨質(zhì)疏松,與高催乳素血癥和性腺功能減退有關(guān)[10]?？梢姽橇繙p少或骨質(zhì)疏松是催乳素細(xì)胞腺瘤的常見并發(fā)癥,在老年男性患者中更應(yīng)警惕。此外,一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示,無論睪酮水平如何,男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者椎體骨折發(fā)生率(37.5%)明顯高于年齡相當(dāng)催乳素水平正常的對(duì)照組(7.8%)[11]。接受治療的催乳素細(xì)胞腺瘤患者椎體骨折患病率低于未治療的患者[12],但接受治療的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者椎體骨折患病率仍高于同齡對(duì)照組[11]。因此有學(xué)者認(rèn)為催乳素細(xì)胞腺瘤患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加與性腺功能減退無關(guān)。

2.2 貧血 垂體催乳素大腺瘤的男性患者中,輕度貧血很常見?；仡櫺躁?duì)列研究發(fā)現(xiàn)在36例男性催乳素細(xì)胞大腺瘤患者診斷時(shí)幾乎有83%的患者合并有血紅蛋白低于參考范圍,且與更大體積的垂體腺瘤有關(guān)[13]。橫斷面分析22例催乳素大腺瘤和4例催乳素微腺瘤患者則發(fā)現(xiàn),34.6%患者合并貧血,且均為催乳素細(xì)胞大腺瘤[14]。眾所周知,雄激素尤其是睪酮會(huì)刺激男性紅細(xì)胞生成,青春期前男女血紅蛋白水平相似,青春期后男性血紅蛋白水平增加,與睪酮水平上升同步。睪酮導(dǎo)致成年男性和女性之間血紅蛋白濃度相差12.2%。因此,性腺功能減退的男性經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)貧血。而性腺功能減退的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者在成功治療后以及催乳素和睪酮正?；筘氀矔?huì)改善[13-14]。

2.3 糖脂代謝紊亂 據(jù)報(bào)道,高催乳素血癥和性腺功能減退與代謝功能受損有關(guān)。高水平的催乳素已證明可以引起糖脂代謝紊亂,導(dǎo)致葡萄糖耐量異常和高胰島素血癥[15]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與健康男性相比,未治療的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者體脂含量和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著升高,使用卡角麥林治療后總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇顯著降低,而在女性催乳素細(xì)胞腺瘤患者則未發(fā)現(xiàn)上述差異[16]。Auriemma等[15]在32例男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)有50%診斷為代謝綜合征,59.5%患者合并肥胖,25%患者發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐量受損。接受多巴胺受體激動(dòng)劑(Dopamine receptor agonist,DA)治療后可改善這部分患者的代謝參數(shù),包括體重、腰圍、身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index,BMI)、血脂、血糖等,并降低代謝綜合征患病率,而且適當(dāng)?shù)男奂に靥娲委熆蛇M(jìn)一步改善伴有睪酮水平缺乏男性高催乳素血癥患者的內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗[2,15]。

2.4 其他 在許多巨大催乳素細(xì)胞腺瘤患者中已有報(bào)道,大量的鞍外擴(kuò)展可能導(dǎo)致各種獨(dú)特的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,包括顳部癲癇、可逆性癡呆、定向障礙、偏癱、幻嗅覺、顱神經(jīng)麻痹(III、IV、V、VI)伴有眼肌麻痹或梗阻性腦積水等[17]。其他可能伴隨巨大催乳素細(xì)胞腺瘤的癥狀有腦脊液鼻漏、鼻塞、鼻衄、眼球突出等[18]。

3 男性催乳素腺瘤的病理特點(diǎn)

男性催乳素細(xì)胞腺瘤常是生長(zhǎng)迅速的侵襲性腫瘤,會(huì)壓迫鄰近結(jié)構(gòu)。盡管大多數(shù)催乳素細(xì)胞腺瘤呈稀疏顆粒狀,但更具侵襲性和耐藥性的致密顆粒性腫瘤主要見于男性[19]。2017年世界衛(wèi)生組織對(duì)垂體瘤的分類反映了這些觀察結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)男性催乳素細(xì)胞腺瘤中有較高的Ki-67增值指數(shù)、有絲分裂計(jì)數(shù)、p53表達(dá)、細(xì)胞異型性、血管生成等增殖特征,與其更強(qiáng)的侵襲性行為有關(guān)[2, 20]。男性催乳素細(xì)胞腺瘤腫瘤分級(jí)高于女性,以中高級(jí)別腫瘤為主,這與其較差的預(yù)后有關(guān)[21]。關(guān)于催乳素細(xì)胞腺瘤瘤體中雌激素受體表達(dá)的性別差異目前尚有爭(zhēng)議,但多項(xiàng)研究均表明雌激素受體α和一些生長(zhǎng)因子(如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)在催乳素細(xì)胞腺瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。雌激素受體的表達(dá)水平與腫瘤體積、增殖活性以及催乳素水平有著顯著的相關(guān)性[22]。因此雌激素受體在瘤體中的表達(dá)水平可能是導(dǎo)致男性催乳素細(xì)胞腺瘤生物學(xué)特征不同的潛在因素之一。

最近Li等學(xué)者[23]在高達(dá)19.8%的催乳素細(xì)胞腺瘤中發(fā)現(xiàn)了剪接因子3B亞單位1(SF3B1)基因的熱點(diǎn)突變,與無突變的患者相比,這些基因突變患者表現(xiàn)出更高的催乳素水平和更短的無進(jìn)展生存時(shí)間。更有趣的是,這種突變?cè)谀行灾斜扰愿Ｒ?24.34%vs10.67%),提示SF3B1基因突變與預(yù)后不良顯著相關(guān)。

4 男性催乳素細(xì)胞腺瘤的治療

4.1 藥物治療 對(duì)于大部分催乳素細(xì)胞腺瘤患者,首選治療方式仍然是以DA為代表的藥物治療。目前可用的DA包括溴隱亭、卡麥角林、諾果寧(喹高利特)。溴隱亭和卡麥角林對(duì)大多數(shù)男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者在催乳素正?；涂s小腫瘤體積方面有效[17],而卡麥角林有著更出色的療效和耐受性,是目前首選的治療藥物。一項(xiàng)納入88例男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者(其中15例微腺瘤,73例大腺瘤)的薈萃分析顯示,DA分別使73.3%和65.2%的催乳素微腺瘤和大腺瘤患者的催乳素水平恢復(fù)正常,共約78.7%的患者腫瘤體積縮小;隨訪結(jié)束時(shí),微腺瘤和大腺瘤中分別有53.3%和28.3%的患者經(jīng)磁共振檢查提示腫瘤消失,分別有73.3%和56.2%的患者血清睪酮水平恢復(fù)正常[5]。常見于男性的巨大催乳素細(xì)胞腺瘤往往侵襲性明顯,但這些腫瘤大多是良性的,對(duì)DA的藥物治療反應(yīng)也較好。研究發(fā)現(xiàn)約60%～68%的男性巨大催乳素細(xì)胞腺瘤患者經(jīng)DA治療后催乳素恢復(fù)正常,40%～67%的患者睪酮水平可恢復(fù)正常,75%～87%的患者腫瘤體積顯著縮小,70%～90%的男性視野得到改善[24-26]。因此目前認(rèn)為,無論腫瘤大小或神經(jīng)系統(tǒng)和眼科損傷有多嚴(yán)重,建議在嚴(yán)格的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)下,以卡麥角林作為一線治療,迅速改善神經(jīng)-眼科的癥狀。值得注意的是,部分性耐藥是常見的,逐漸增加DA劑量可能有助于催乳素水平正?；蚩s小腫瘤大小。然而,使用高劑量DA卡麥角林的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是心臟瓣膜病,其主要機(jī)制可能是DA通過刺激5-羥色胺受體,引起成纖維細(xì)胞增生[27]。因此對(duì)于接受高劑量卡麥角林治療的男性應(yīng)考慮進(jìn)行超聲心動(dòng)圖隨訪。除了常見的惡心、嘔吐、直立性低血壓、頭痛等副作用外,有臨床研究發(fā)現(xiàn)部分男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者使用DA治療后會(huì)出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙,表現(xiàn)為賭博成癮,性欲亢進(jìn),強(qiáng)迫性進(jìn)食,沖動(dòng)購(gòu)買等;而這些行為通常在停止治療后2～3個(gè)月內(nèi)消失[27-28]。

4.2 手術(shù)治療 對(duì)于那些不耐受DA治療或耐藥的催乳素細(xì)胞腺瘤患者,以及自發(fā)性或DA誘發(fā)腦脊液漏的患者,經(jīng)蝶竇手術(shù)是二線治療方法[29]。男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者手術(shù)治療的成功率取決于腫瘤大小、侵襲性和催乳素水平。最新一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示,38%的DA治療失敗后接受手術(shù)的催乳素細(xì)胞腺瘤患者得到緩解,而在聯(lián)合多種治療方式時(shí),約62%的催乳素細(xì)胞腺瘤患者實(shí)現(xiàn)了緩解[30]。因此,盡管手術(shù)并不是催乳素細(xì)胞腺瘤的初始治療選擇,但它在藥物治療失敗的催乳素細(xì)胞腺瘤治療中起著重要作用。侵襲性巨催乳素細(xì)胞腺瘤常常局部浸潤(rùn)周圍結(jié)構(gòu),通常不能完全切除,但減瘤手術(shù)可以緩解壓迫癥狀,改善視野和減少過量催乳素分泌,緩解由高催乳素血癥引起的全身癥狀[31]。此外,手術(shù)減瘤還可以加強(qiáng)藥物和/或放射治療的其他治療效果,以較低的DA劑量實(shí)現(xiàn)腫瘤生化控制,降低DA長(zhǎng)期劑量相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)[29]。因此,盡管手術(shù)治療的療效非常有限,也沒有前瞻性的臨床對(duì)照?qǐng)?bào)告,但立即緩解腫瘤壓迫癥狀和減少DA副作用方面仍然是非常有價(jià)值的。目前指南推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科專家和眼科專家及內(nèi)分泌專家進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估,對(duì)DA沒有快速改善的嚴(yán)重神經(jīng)-眼科損害(2周內(nèi)),或?qū)A抵抗或不耐受,或不愿選擇DA治療的患者進(jìn)行腺瘤切除。

4.3 放射治療 目前最常用于垂體腫瘤的放射治療是立體定向放射治療,如伽瑪?shù)?、射波刀和質(zhì)子束。放射治療主要用于外科手術(shù)失敗后仍有DA耐藥腫瘤殘留物的存在或腫瘤生長(zhǎng)不受控制的患者。放療目標(biāo)主要是控制腫瘤生長(zhǎng),而催乳素分泌的正常化則是輔助目標(biāo),據(jù)報(bào)道只有三分之一的病例可以達(dá)到催乳素水平正?；痆29,31]。一項(xiàng)多中心研究收集了289例催乳素細(xì)胞腺瘤患者接受立體定向放射治療的長(zhǎng)期結(jié)果,顯示95%患者經(jīng)治療后在最后一次隨訪時(shí)(平均60～267個(gè)月)腺瘤生長(zhǎng)得到控制(5%有腫瘤進(jìn)展),3、5、8年的內(nèi)分泌緩解率(不需要DAs治療的情況下催乳素水平正常)分別為28%、41%和54%[32]。提示對(duì)于難治性或殘余/復(fù)發(fā)性催乳素細(xì)胞腺瘤且不適合手術(shù)切除的患者,立體定向放射治療有顯著的治療效果。放射治療最常見的不良事件是新的垂體-靶腺激素缺乏,可通過激素替代治療加以補(bǔ)充和糾正。在文獻(xiàn)中,有25%的催乳素細(xì)胞腺瘤患者報(bào)道有新的垂體激素缺乏,另外,約3%的患者出現(xiàn)新的視覺并發(fā)癥[32]。

4.4 聯(lián)合治療及其他潛在治療選擇 對(duì)于具有耐藥性、侵襲性或?qū)σ暳τ型{的腫瘤,以及對(duì)DA治療產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者推薦手術(shù)、放射治療聯(lián)合持續(xù)的藥物治療在內(nèi)的多模式方法。替莫唑胺是一種口服烷化劑,是DA、經(jīng)蝶竇選擇性腺瘤切除術(shù)和放療無反應(yīng)催乳素細(xì)胞腺瘤的第4線治療,是臨床上某些侵襲性、耐藥性或惡性催乳素巨腺瘤的一種選擇[17,31]。研究發(fā)現(xiàn)在一些耐藥的催乳素細(xì)胞腺瘤中也有生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)(主要是5型和2型),對(duì)于這些特定病例聯(lián)合卡麥角林和奧曲肽/帕瑞肽治療可能有助于腫瘤體積和催乳素水平的控制[33-34]。二甲雙胍除了作為降糖藥物外,近年來發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤作用。研究報(bào)道2例溴隱亭耐藥的催乳素細(xì)胞腺瘤患者,聯(lián)合溴隱亭和二甲雙胍時(shí),催乳素水平降低,腫瘤明顯縮小[35]。另外,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療、靶向治療和免疫治療等潛在的治療方法對(duì)于催乳素細(xì)胞腺瘤顯示出一定的治療前景,需要進(jìn)一步研究來闡明難治性催乳素腺瘤的發(fā)病機(jī)制和確定最佳的治療策略。

5 隨訪

目前推薦對(duì)于DA治療反應(yīng)良好者,一旦催乳素水平達(dá)到正?；蚪咏Ｋ?在第一年每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次,然后每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次催乳素水平是安全的。當(dāng)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小時(shí),在每隔一年或更長(zhǎng)時(shí)間檢查一次MRI是安全的。如果催乳素水平維持正常,甚至可以不做垂體增強(qiáng)MRI,因?yàn)槟[瘤在沒有催乳素水平顯著增加的情況下體積增加是極其罕見的。應(yīng)重復(fù)進(jìn)行視野檢查,直到恢復(fù)正?；虮３址€(wěn)定[36]。對(duì)于服用卡麥角林的催乳素細(xì)胞腺瘤患者每年進(jìn)行一次臨床心血管檢查,出現(xiàn)心臟雜音的患者,需完善心臟彩超檢查。此外,以每周3 mg或更高劑量治療5年的患者,50歲后仍使用卡麥角林治療的患者也應(yīng)進(jìn)行心臟彩超的檢查,但最佳重復(fù)頻率仍有待確定[37]。

6 小結(jié)

男性催乳素細(xì)胞腺瘤通常是大的侵襲性腫瘤,與催乳素水平高和性腺功能減退有關(guān)。多數(shù)催乳素細(xì)胞腺瘤患者建議進(jìn)行初級(jí)的藥物治療,長(zhǎng)期DA治療的效果良好,多數(shù)男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者的催乳素水平能控制至正常范圍或接近正常范圍,睪酮水平也會(huì)恢復(fù)正常,伴有腫瘤明顯縮小甚至消失。藥物治療對(duì)大多數(shù)男性是安全的,少數(shù)會(huì)出現(xiàn)輕微的頭暈、惡心和行為改變等副作用。對(duì)于有受壓癥狀的難治性催乳素細(xì)胞腺瘤患者,手術(shù)是必要的,以實(shí)現(xiàn)局部控制和減壓重要結(jié)構(gòu)。手術(shù)對(duì)腫瘤快速生長(zhǎng)的男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者而言是有益的,可以通過減壓腫瘤的占位效應(yīng)和/或減輕腫瘤負(fù)荷來提高輔助治療的效果,但大多數(shù)難治性垂體腺瘤術(shù)后往往會(huì)再次生長(zhǎng)或復(fù)發(fā)。如果手術(shù)不能控制腫瘤的生長(zhǎng),放療是目前的下一個(gè)治療選擇。常用的立體定向放射治療能很好地控制殘留或復(fù)發(fā)的催乳素細(xì)胞腺瘤,但垂體功能低下是放射治療中報(bào)道最多的晚期并發(fā)癥。男性催乳素腺瘤往往需要復(fù)雜的多學(xué)科多模式治療,包括內(nèi)分泌科(根據(jù)分泌特性選擇藥物卡麥角林、帕瑞肽等)、神經(jīng)外科(多次重復(fù)手術(shù))、放射治療科(立體定向放射治療)等的聯(lián)合治療,甚至包括(烷化劑)替莫唑胺治療。男性催乳素細(xì)胞腺瘤患者長(zhǎng)期的隨訪也十分重要。