血友病B替代治療藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

嚴(yán)紅，曾凡一1 上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所，上海 2000402 衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)胚胎分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨上海市胚胎與生殖工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

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血友病B替代治療藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

嚴(yán)紅1,2，曾凡一1,2
1 上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所，上海 200040
2 衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)胚胎分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨上海市胚胎與生殖工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

嚴(yán)紅, 曾凡一. 血友病B替代治療藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展. 生物工程學(xué)報, 2016, 32(2): 164–171.

Yan H, Zeng FY. Hemophilia B replacement therapy drugs. Chin J Biotech, 2016, 32(2): 164–171.

摘 要:血友病B是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，患者因體內(nèi)缺乏凝血因子IX (FIX) 而易發(fā)生出血事件，病情嚴(yán)重程度與FIX的缺乏程度相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的壽命和生存質(zhì)量。文中通過相關(guān)文獻(xiàn)資料的查閱和整理，對血友病B替代治療藥物進(jìn)行歸納和綜述，重點(diǎn)闡述上市重組凝血因子IX制品和相關(guān)在研藥物尤其是長效凝血因子IX的研究進(jìn)展，為血友病B治療藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞:血友病B，凝血因子IX替代治療藥物，長效凝血因子IX

Received: May 29, 2015; Accepted: October 29, 2015

Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 81500108).

國家自然科學(xué)基金 (No. 81500108) 資助。

血友病B是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，是第二大類血友病亞型 (第一大血友病亞型為血友病A)。該病在男性新生兒中的發(fā)病率約為1/25 000，據(jù)估計我國血友病B患者總數(shù)約為20 000名，占血友病患者總數(shù)的15%?20%[1-2]。血友病B因患者體內(nèi)缺乏FIX (Factor IX，凝血因子IX) 引發(fā)，病情的嚴(yán)重程度與病人體內(nèi)FIX的缺乏程度相關(guān)；重癥血友病B患者體內(nèi)的FIX含量小于正常人的1%，患者頻繁發(fā)生自發(fā)性出血，如關(guān)節(jié)內(nèi)出血、軟組織血腫、腹腔出血和腦出血等，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病、慢性疼痛、殘疾和死亡，顯著影響患者的壽命和生存質(zhì)量[3]。

FIX替代治療藥物一直是血友病B藥物的研發(fā)熱點(diǎn)，近兩年來除已有的FIX替代治療藥物外，還涌現(xiàn)了大量的候選藥物，該部分藥物的信息亟待總結(jié)和更新。下面就血友病B上市和在研FIX替代藥物分別作重點(diǎn)介紹。

1　血友病B替代治療藥物現(xiàn)狀和研發(fā)進(jìn)展

血友病B替代治療有按需治療和預(yù)防治療兩種方式。按需治療是指在患者發(fā)生出血癥狀時接受FIX注射控制出血情況，是一種應(yīng)急策略；而預(yù)防治療是指為預(yù)防出血事件發(fā)生，血友病B重癥患者每周定期注射FIX 2?3次的給藥方法[4]。按照來源的不同，上市的FIX替代治療藥物分為血漿富集來源FIX (pdFIX，plasma-derived FIX)和重組細(xì)胞表達(dá)來源FIX (rFIX，recombinant FIX)兩大類，在研藥物中還有乳腺生物反應(yīng)器來源FIX；重組細(xì)胞表達(dá)的FIX還可以分為傳統(tǒng)重組FIX藥物和長效重組FIX藥物兩類，表1匯總了目前上市和在研的重組FIX制品。

表1　上市和在研重組FIX藥物匯總表Table 1 Marketed and in research recombinant FIXs

1.1血液來源凝血因子IX

血漿富集的FIX，指的是從人血漿中提取而來的凝血因子IX制品 (下簡稱為pdFIX，plasma derived FIX)。pdFIX制品可有效控制患者的出血狀況，并且顯著降低患者用藥過程中血栓發(fā)生的風(fēng)險，也曾經(jīng)常被用于預(yù)防治療，但因來源于人血液，存在傳播血液感染病的風(fēng)險 (血液傳播的病毒、支原體，如肝炎病毒和HIV病毒等)。

血源性感染風(fēng)險是pdFIX制品面臨的最大問題。20世紀(jì)80年代，美國和歐洲曾發(fā)生血友病患者大規(guī)模感染血液疾病的事件，約有60%–80%重癥血友病患者因用藥感染了HIV病毒[5]。為降低血源性感染的風(fēng)險，新一代pdFIX制品致力于通過改進(jìn)純化工藝，增加去病毒效率來減少病毒感染的可能性，但是仍然無法杜絕潛在朊病毒、未包裝病毒和其他未知病原體的感染風(fēng)險；此外，由于提取工藝對血漿質(zhì)量要求高，且血漿來源有限，該類產(chǎn)品價格也較為昂貴，隨著重組FIX的上市，pdFIX正逐漸被取代[6]。

1.2傳統(tǒng)重組蛋白來源凝血因子IX

1998年，首個重組人凝血因子IX (rFIX) 制品獲準(zhǔn)在美國上市，商品名為貝賦 (BeneFIX，輝瑞 (Pfizer) 公司)。該rFIX制品是由CHO(中國倉鼠卵巢細(xì)胞) 所表達(dá)的重組蛋白。貝賦與pdFIX相比，臨床效果一致，副反應(yīng)發(fā)生情況也類似，但因生產(chǎn)過程中不涉及人或動物血漿，避免了血源性污染的風(fēng)險。臨床數(shù)據(jù)顯示兩者的在體半衰期相似 (pdFIX為32.7±7.4 h，貝賦為36.0±12.8 h)，但是貝賦的回收率比pdFIX低30%左右，可能是因?yàn)镃HO細(xì)胞所表達(dá)的rFIX翻譯后修飾情況與天然FIX相比有所差異造成；兒童患者的FIX血漿分布高于成人患者，這種回收率的差異在兒童患者中更為明顯[7-8]。頭對頭 (Head-to-head) 比較兩者臨床效果的實(shí)驗(yàn)較少，現(xiàn)有的一些相關(guān)試驗(yàn)顯示rFIX確實(shí)有比較低的回收率，但是兩者的止血效果類似，并不影響貝賦的臨床效果[9]。貝賦在中國血友病B患者中的臨床試驗(yàn)結(jié)果與之前在白種人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，可有效控制85%以上的出血事件，患者中沒有發(fā)生FIX抑制物或血栓癥，也沒有發(fā)現(xiàn)新的與治療相關(guān)的副作用[10]。

近日，美國FDA批準(zhǔn)了第二例rFIX制品上市——Bax 326 (商品名RIXUBIS，美國Baxter Healthcare公司，2013年6月上市)。Bax 326也是CHO細(xì)胞所表達(dá)的重組蛋白，與BeneFIX不同的是，Bax 326在生產(chǎn)過程中rFIX是與人野生型furin蛋白共表達(dá)的，furin蛋白能夠促進(jìn)rFIX的剪切，但在成品中furin最終被去除[11]。臨床結(jié)果顯示，Bax 326的預(yù)防給藥、按需給藥、術(shù)中給藥效果和藥代動力學(xué)都與貝賦一致，并且有良好的安全性，是當(dāng)今美國唯一被批準(zhǔn)用于常規(guī)預(yù)防給藥的FIX制品[12]。Bax 326成品所含的激活形式FIX (FIXa, activated FIX) 更低，這更加保證了Bax 326在臨床使用的安全性(FIXa是產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)，其水平越高引發(fā)血栓的副反應(yīng)發(fā)生頻率越高)[13]。

1.3長效重組蛋白來源凝血因子IX

傳統(tǒng)rFIX制品的半衰期大約為33.8 h (在兒童體內(nèi)rFIX的半衰期要更短，約為20 h左右[14])，進(jìn)行預(yù)防給藥的劑量通常為30?40 IU/kg，患者需要每2?3 d注射1次，以期維持血漿FIX水平1%以上[15]。長半衰期FIX制品能夠緩解反復(fù)靜脈注射給病人帶來的不便，是當(dāng)前血友病藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。延長rFIX半衰期的主要手段有融合表達(dá)法和PEG聚合化法，前者又包括白蛋白融合法 (rFIX-FP) 和Fc片段融合法 (rFIX-Fc，F(xiàn)c是人免疫球蛋白IgG的Fc片段)[16]。

1.3.1FIX-Fc融合表達(dá)藥物

Fc是人免疫球蛋白IgG的Fc區(qū)域，當(dāng)目標(biāo)蛋白與Fc區(qū)域進(jìn)行融合表達(dá)后，通過Fc區(qū)域與新生Fc蛋白受體 (FcRn，neonatal Fc receptor)結(jié)合，該受體可保護(hù)目標(biāo)蛋白-Fc融合蛋白被細(xì)胞內(nèi)吞后不被降解，最終被再次帶回細(xì)胞表面釋放入血漿，實(shí)現(xiàn)血漿半衰期的延長[17]。同時，F(xiàn)c融合表達(dá)的方法也可以增加目標(biāo)蛋白的分子質(zhì)量，降低腎臟清除率，該方法已經(jīng)被批準(zhǔn)用于延長一系列慢性疾病藥物的半衰期，是增加生物藥物半衰期的常用手段[18-19]。

首個FIX和Fc融合重組表達(dá)藥物 (rFIX-Fc) 于2014年3月通過美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Alprolix (百健艾迪 (Biogen Idec) 公司)[20]。Alprolix是人IgG1的雙鏈Fc片段N末端共價結(jié)合單個FIX分子形成的融合蛋白，由HEK-293H細(xì)胞 (人源細(xì)胞) 表達(dá)，該細(xì)胞同時表達(dá)PC5(一種加工酶，幫助FIX前肽的充分剪切)[21]。在血友病B小鼠模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該rFIX-Fc制品與傳統(tǒng)rFIX制品藥效等同，但是FIX活性時間得到延長。臨床前藥物代謝動力學(xué)研究顯示，在大鼠和小鼠模型中rFIX-Fc的半衰期分別為34.8和46.2 h，而傳統(tǒng)rFIX的半衰期分別為13.2和12.3 h。與此一致，在其他動物模型上 (猴子，狗) rFIX-Fc的半衰期也比傳統(tǒng)rFIX增加了3?4倍。而在Fc受體敲除小鼠模型中兩者的半衰期類似，這表明rFIX-Fc半衰期的增加主要通過Fc融合作用實(shí)現(xiàn)[22]。長期臨床III期研究 (B-LONG研究) 顯示，rFIX-Fc在血友病B患者中的平均半衰期為82.1 h，傳統(tǒng)rFIX的平均半衰期為33.8 h (延長2.4倍)；同時，在患者體內(nèi)沒有檢測到FIX抑制物的形成，也沒有免疫反應(yīng)發(fā)生，具有良好的安全性[15]。

1.3.2FIX-白蛋白融合表達(dá)藥物

白蛋白融合技術(shù)最初被用于延長細(xì)胞因子類制品 (IFNs, ILs) 的半衰期，通過增加目標(biāo)蛋白的分子量降低腎臟清除率來延長生物制品的半衰期。白蛋白還能夠遮蔽目標(biāo)蛋白，使目標(biāo)蛋白免受一些胰酶的消化并且降低免疫原性[23]。

直接將FIX與白蛋白融合重組表達(dá)會導(dǎo)致FIX的生物活性降低[24]，因此在研的該類藥物rIX-FP (杰特貝林 (CSL Behring) 公司)，在FIX與白蛋白序列之間添加了一段可切割的連接序列，添加的序列在FIX被激活時被剪切從而不影響FIX的活性。該藥已經(jīng)完成的臨床I期研究顯示，與傳統(tǒng)rFIX相比，rFIX-FP的半衰期增加5倍，回收率增加44%，清除率降低7倍；病人沒有出現(xiàn)特殊的免疫反應(yīng)，也沒有rFIX-FP抑制物形成。綜合來看，rFIX-FP的半衰期延長效果和安全性良好，該藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[25-26]。

1.3.3FIX-PEG化修飾藥物

PEG化是指將單甲氧基PEG分子共價結(jié)合在蛋白質(zhì)的可用表面基團(tuán)的過程。這種共價結(jié)合通過增加目標(biāo)蛋白的分子大小、降低腎小球?yàn)V過來增加目標(biāo)蛋白的半衰期，同時也能包裹蛋白表面減少目標(biāo)蛋白被蛋白酶的降解或清除[27]。

N9-GP (在研PEG化FIX藥物，諾和諾德(Novo Nordisk) 公司)，是一個在FIX活性肽段連接40 kDa PEG分子的修飾FIX制品，當(dāng)FIX被激活時PEG分子可被去除[28]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對之前使用過傳統(tǒng)FIX制品進(jìn)行治療的患者，N9-GP累積給藥3次可使FIX半衰期增加5倍 (平均半衰期為110 h)，累積回收率增加20%；試驗(yàn)觀測到一例嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，此外，雖然所有參與者體內(nèi)均沒有檢測到FIX抑制物，但是有3例病人產(chǎn)生非抑制性抗體 (可能是抗PEG抗體)，針對該藥的其他臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中[29]。

1.3.4其他長效FIX藥物

其他長效FIX藥物還包括FIX羧基末端肽修飾 (CTP) 藥物和FIX高糖基化修飾藥物。前者在血友病B小鼠模型上的結(jié)果顯示，F(xiàn)IX半衰期增加4倍，出血密度和時間降低，但是FIX的特異活性也被降低；FIX高糖基化修飾藥物，與天然FIX (2個糖基化位點(diǎn)) 相比多2個糖基化位點(diǎn)，在血友病B小鼠模型上使半衰期增加2.4倍，清除率降低5.4倍，但目前還沒有臨床數(shù)據(jù)公布[30]。

值得注意的是，這些針對新型FIX藥物的試驗(yàn)結(jié)果可能由于選擇的檢測方法不同而有所差異，也可能因一步法試驗(yàn) (FIX活性檢測試驗(yàn))中選擇的試劑不同而有所差異[31]。目前針對特定藥物來比較不同實(shí)驗(yàn)室和試劑之間差異的試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中，統(tǒng)一檢測方法與標(biāo)準(zhǔn)將更有利于比較不同藥物的療效。

1.4乳腺生物反應(yīng)器來源凝血因子IX

盡管重組細(xì)胞生產(chǎn)的FIX制品能夠很好地降低病人感染血液傳播疾病的可能性，并且能有效控制病人的出血情況，但是其價格昂貴，一般患者難以接受。對于一個重癥血友病B患者來說，平均每年要花費(fèi)13萬美元的治療費(fèi)用，其中還不算FIX預(yù)防治療的花費(fèi)，這種高額的治療費(fèi)用使得約80%的患者不能得到完善的治療[32-33]。因此，目前急需建立一個高效、廉價、大量制備FIX的方法，讓更多的患者得到良好的救治，同時使FIX口服給藥研究以及尋找更好給藥方式的工作得以開展。

據(jù)報道，轉(zhuǎn)基因動物乳腺反應(yīng)器能夠表達(dá)人FIX，表達(dá)速率在克/每升/每小時的級別。與重組細(xì)胞相比，動物生物反應(yīng)器的生產(chǎn)成本要相對低廉，是廉價大量生產(chǎn)FIX的一個潛力方向[34]。筆者單位上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所利用牛乳腺生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了人FIX的高效表達(dá)，其水平是血漿和CHO細(xì)胞FIX表達(dá)水平的50倍以上，與國外豬乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)的人FIX制品同處于臨床前研究階段 (Recombinant Human Factor IX, ProGenes公司)。牛乳腺生物反應(yīng)器所表達(dá)的FIX相比血液來源的天然FIX，凝血活性提高了100倍；初步的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，其蛋白結(jié)構(gòu)、糖基化修飾、羧基化、二硫鍵也與天然的FIX基本一致 (數(shù)據(jù)未發(fā)表)。目前，正在進(jìn)行牛乳腺生物反應(yīng)器來源的FIX在小鼠模型中在體半衰期和穩(wěn)定性等相關(guān)特性的研究。

2　總結(jié)與展望

在過去20年中，由于FIX替代藥物的發(fā)展，血友病B患者的生活質(zhì)量得到了大幅提升，特別是在西方發(fā)達(dá)國家，高標(biāo)準(zhǔn)的血友病護(hù)理使得血友病B患者的壽命達(dá)到正常人群水平。從長期效果來看，血友病B預(yù)防給藥好于按需給藥，可以顯著減少出血事件反復(fù)發(fā)生引起的后遺癥；長效FIX產(chǎn)品能夠有效降低患者預(yù)防給藥次數(shù)，減輕痛苦，是最具研究價值和實(shí)際意義的血友病B藥物開發(fā)方向；但同時，還需在研究中對這些新型FIX制品進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控，以判定修飾的FIX是否存在安全隱患?？傊?dāng)前的FIX替代藥物能夠極大地改善血友病B患者的治療狀況，但同時，由于價格高昂、半衰期通常較短等原因，患者常需要頻繁、大量的輸注FIX替代藥物，也是當(dāng)前FIX替代治療藥物需要改進(jìn)的方向。

我國和其他發(fā)展中國家與西方發(fā)達(dá)國家相比，血友病B患者的治療需求還遠(yuǎn)未被滿足，多數(shù)的血友病B患者迫于經(jīng)濟(jì)壓力沒有得到有效與及時的診療。貝賦是目前我國市場上唯一的FIX制品，2013年5月才正式在我國上市，并且價格昂貴，多數(shù)重癥患者僅在發(fā)生出血事件時進(jìn)行給藥，遠(yuǎn)沒有實(shí)現(xiàn)預(yù)防治療，患者常在30歲左右就因關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血引發(fā)的后遺癥而致殘，嚴(yán)重影響患者的壽命和生存質(zhì)量。值得注意的是，血友病B治療的社會總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并不能只考慮藥物價格，還需結(jié)合患者的長期健康狀況以及血友病關(guān)節(jié)炎的治療和護(hù)理費(fèi)用來綜合考量。因此大量生產(chǎn)價格低廉的FIX制品對減輕患者負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量以及實(shí)現(xiàn)預(yù)防給藥有積極作用。筆者單位上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所利用牛乳腺生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了人FIX高效表達(dá)，經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)與人血液來源的天然FIX相一致，多種翻譯后修飾正確，臨床前體內(nèi)和體外活性試驗(yàn)均具有高效凝血活性 (數(shù)據(jù)未發(fā)表)，與CHO表達(dá)體系相比具有明顯優(yōu)勢。動物乳腺生物反應(yīng)器大幅降低FIX的生產(chǎn)成本的特點(diǎn)，使得生產(chǎn)大量廉價FIX成為可能，這將從根本上改變血友病B病人的治療現(xiàn)狀，特別是對發(fā)展中和欠發(fā)達(dá)國家的患者來說意義重大。

綜上所述，F(xiàn)IX制品是當(dāng)前血友病B治療的主要藥物，該類藥物可較好地預(yù)防和控制患者出血事件的發(fā)生；而相比于西方發(fā)達(dá)國家，我國血友病B患者由于經(jīng)濟(jì)壓力、藥品短缺等多種原因，遠(yuǎn)沒有得到良好的治療，開發(fā)廉價FIX制品是亟待解決的問題，也是我國血友病B藥物研發(fā)領(lǐng)域致力的方向。當(dāng)前國際上血友病B藥物的研發(fā)重點(diǎn)是長效FIX制品，美國已批準(zhǔn)一例長效FIX制品上市，其余多種長效FIX制品正處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段，相信長效FIX的上市和普及會給血友病B患者的治療帶來更大的改善，并推動血友病B治療藥物和治療方式的發(fā)展。

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(本文責(zé)編陳宏宇)

Hemophilia B replacement therapy drugs

Hong Yan1,2, and Fanyi Zeng1,2
1 Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Children’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China
2 Key Laboratory of Embryo Molecular Biology, Ministry of Health & Shanghai Key Laboratory of Embryo and Reproduction Engineering, Shanghai 200040, China

Abstract:Hemophilia B is an X chromosome linked hereditary hemorrhagic disease, which is caused by the lose function mutation of factor IX (FIX), and significantly affects the patients’ lifespan and life quality. The severity of hemophilia B depends on the FIX level in the plasma. By referring to the relevant literatures, we reviewed and summarized hemophilia B replacement therapies. Specifically, we focus on recombinant factor IX products on the market and those in the pipeline, especially on the long-acting factor IX drugs, to provide the basis for researches of new hemophilia B drugs.

Keywords:hemophilia B, factor IX replacement drugs, long-acting factor IX

Corresponding author:Fanyi Zeng. Tel: +86-21-62472308; Fax: +86-21-62475476; E-mail: fzeng@sjtu.edu.cn