改良FLAG與HAA方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效的對(duì)比研究*

曹翊雄，李君君，羅澤宇，文　鋒

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

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改良FLAG與HAA方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效的對(duì)比研究*

曹翊雄，李君君，羅澤宇，文鋒

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

摘要：目的對(duì)比分析改良氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子方案（FLAG）與高三尖杉酯堿、Ara-C和阿柔比星聯(lián)合方案（HAA）對(duì)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）的療效及安全性。方法回顧性分析29例復(fù)發(fā)難治性成年非M3型AML患者的臨床資料，按化療方案分為改良FLAG組（17例）和HAA組（12例），觀察兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果改良FLAG組完全緩解（CR）10例（58.80％），部分緩解（PR）1例（5.88％），總有效率（OR＾）為64.68％（11/17）。HAA組CR 6例（50.00％），PR 1例（8.33％）；OR＾為58.33％（7/12）。兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、感染，改良FLAG組骨髓抑制作用較HAA組重，但兩組在并發(fā)感染、出血、肝臟及心臟毒性等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論改良FLAG方案和HAA方案均為復(fù)發(fā)難治性AML的有效治療方案，兩者療效相近，心臟毒性低，不良反應(yīng)可耐受，可作為復(fù)發(fā)難治性AML的一線治療方案。

關(guān)鍵詞：白血?。患毙?；髓樣；復(fù)發(fā)；難治；氟達(dá)拉濱

復(fù)發(fā)難治是目前導(dǎo)致急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）患者治療失敗的主要原因，是當(dāng)前AML治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，國(guó)際上對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AML尚無(wú)首選的化療方案。近年來(lái)FLAG方案［氟達(dá)拉濱（Fludarabine，F(xiàn)lud）聯(lián)合阿糖胞苷（arabinosyl cytosine，Ara-C）和粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）］用于治療復(fù)發(fā)難治性AML，取得較好的療效［1］。由于使用該方案后骨髓抑制重，易出現(xiàn)重度感染，治療相關(guān)死亡率（treatment related mortality，TRM）較高，限制該方案的臨床應(yīng)用。HAA［高三尖杉酯堿（Homohar ringtonine，HHT）、Ara-C和阿柔比星（Aclacinomycin，Acla）3藥聯(lián)合］在初治AML誘導(dǎo)治療中有較好的臨床療效，在復(fù)發(fā)難治AML中的應(yīng)用也越來(lái)越多，獲得較好的療效［2］。本研究將FLAG方案中的Ara-C大劑量改為中劑量，作為改良的FLAG方案，并對(duì)比分析改良FLAG方案與HAA方案治療復(fù)發(fā)難治AML的療效和不良反應(yīng)。

1　資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2012年7月-2015年1月本院收治的29例復(fù)發(fā)難治成年AML（M3除外）患者的臨床資料。所有患者經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)分型診斷明確。均符合復(fù)發(fā)、難治診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：復(fù)發(fā)性AML定義為完全緩解（complete response，CR）后，外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞＞0.05（除鞏固化療后骨髓重建等其他原因外）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。難治性AML定義為：①標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR；②第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；③第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)，經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失??；④≥2次復(fù)發(fā)；⑤髓外白血病持續(xù)存在。

29例患者按化療方案分為改良FLAG組和HAA組。其中，改良FLAG組17例，男性7例，女性10例；中位年齡45歲（23～62歲）；按法美英分型標(biāo)準(zhǔn)，M2 12例，M4 1例，M5 4例；其中復(fù)發(fā)性患者3例，難治性患者14例。HAA組12例，男性6例，女性6例；中位年齡48.7歲（25～60歲）；按法美英分型標(biāo)準(zhǔn)，M1 1例，M2 7例，M4 1例，M5 3例；其中復(fù)發(fā)性患者5例，難治性患者7例。兩組患者在化療前除白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood count，WBC）HAA組較FLAG組高外，骨髓幼稚細(xì)胞比例、中位血小板計(jì)數(shù)（Platelets，PLT）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者體力狀態(tài)評(píng)分≤2分；無(wú)嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病及肝腎功能損害。兩組患者的一般資料見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2 治療方案

1.2.1 改良FLAG方案Flud 30 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5天；Ara-c 1g/（m2·d），F(xiàn)lud 4h后靜脈滴注，第1～5天；G-CSF 200μg/（m2·d），皮下注射，第1～5天。WBC＞20×109/L時(shí)停用G-CSF。

1.2.2 HAA方案HHT 2 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5或1～7天；Ara-c 100～150 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5或1～7天；Acla 12～15 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5或1～7天。根據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及PLT減少程度決定化療時(shí)間長(zhǎng)短（5～7天）。

1.2.3 后續(xù)治療以上兩方案治療1療程后如獲得CR，繼續(xù)使用1療程鞏固治療。如獲得部分緩解（partial response，PR），再使用1療程，觀察緩解情況。如未緩解則改用其他方案或臨床試驗(yàn)。

1.3 支持治療

所有患者化療的同時(shí)予以護(hù)肝、護(hù)心、止吐、水化、堿化治療。治療期間予以生理鹽水與碳酸氫鈉交替漱口，高錳酸鉀坐浴；病房常規(guī)進(jìn)行紫外線消毒，2次/d。監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)。當(dāng)患者有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等感染癥狀時(shí)，予以行病原學(xué)檢查如血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等，并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和藥敏結(jié)果予以廣譜抗生素治療，并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。如檢出真菌或使用廣譜抗生素＞96 h仍發(fā)熱，則同時(shí)予以抗真菌治療。骨髓抑制期當(dāng)WBC＜2×109/L時(shí)使用G-CSF；PLT＜20×109/L予以輸注血小板；血紅蛋白＜60 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞。

1.4 療效及不良反應(yīng)判斷

化療后結(jié)束后4周予以骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［3-4］，分為：CR、PR、未緩解（Nonresponse，NR）；以CR和PR的患者數(shù)之和計(jì)算總有效率（overall response，OR）。血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織藥物不良反應(yīng)分級(jí)。化療后4周內(nèi)死亡為早期死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以用百分比或率表示，用Fisher’s確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 臨床療效

改良FLAG組17例患者中CR 10例（58.80％），PR 1例（5.88％），總有效率為64.70％；HAA組12例患者中CR 6例（50.00％），PR 1例（8.30％）；總有效率為58.30％。兩組CR率及總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.716和0.728）。改良FLAG組3例復(fù)發(fā)患者中2例CR（66.7％），HAA組5例復(fù)發(fā)患者均為CR，緩解率為100.0％；改良FLAG組14例難治患者中8例CR（57.1％），1例PR，總有效率為64.3％，HAA組7例難治患者，僅1例CR（14.3％），1例PR，總有效率為28.6％，F(xiàn)LAG方案對(duì)于難治AML患者CR率優(yōu)于HAA組（P=0.024）。見(jiàn)表2。

表2　兩組患者療效比較　例（％）

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 血液學(xué)不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制，改良FLAG組和HAA組4級(jí)血液不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.00％和91.67％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但改良FLAG組患者血細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間較HAA組長(zhǎng)。改良FLAG組有3例患者中性粒細(xì)胞（absolute neutrophil count，ANC）重度減低未恢復(fù)；其余14例患者ANC＜0.5×109/L持續(xù)的中位時(shí)間為14 d（10～28 d）；有3例患者PLT重度減低未恢復(fù)，剩余14例患者PLT＜20×109/L持續(xù)的中位時(shí)間為12 d（4～28 d）；HAA組12例患者ANC＜0.5×109/L持續(xù)的中位時(shí)間為12 d（0～20 d）；PLT＜20×109/L持續(xù)的中位時(shí)間為10 d（3～21 d）。改良FLAG組出血8例（47％），多為皮膚黏膜出血、牙齦出血及鼻衄，重度出血1例，為嘔血；HAA組出血4例（33％），重度出血1例，為咯血，兩組出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 感染雖然改良FLAG組患者中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間較HAA組長(zhǎng)，但兩組感染發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）：改良FLAG組感染發(fā)生率為82.4％（14/17）；HAA組感染發(fā)生率為83.3％ （10/12）。敗血癥、肺部感染為主要感染并發(fā)癥。HAA 組1例出現(xiàn)結(jié)核感染，1例肛周膿腫，3例腸道感染。兩組各有1例患者因嚴(yán)重感染出現(xiàn)早期死亡。

2.2.3 其他非血液學(xué)不良反應(yīng)化療期間兩組患者均有不同程度惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)。改良FLAG組與HAA組均發(fā)生1例肝功能損傷，為谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，在護(hù)肝治療后均恢復(fù)正常。改良FLAG組有1例患者發(fā)生陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，予以控制心室率治療，血象恢復(fù)后轉(zhuǎn)心內(nèi)科行射頻消融術(shù)后好轉(zhuǎn)。兩組患者嘔吐、心臟毒性、肝毒性發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)比較　例（％）

3　討論

近年來(lái)，成年AML患者的化療已取得明顯效果。一線藥物可使80％的患者獲得CR，但復(fù)發(fā)難治性AML治療效果差，是導(dǎo)致AML治療失敗的最根本原因，迄今為止，復(fù)發(fā)難治性AML尚無(wú)理想的化療方案。近年來(lái)，F(xiàn)LAG方案被應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病，并取得令人滿意的效果。Flud是第二代嘌呤核苷類似物，通過(guò)作用于DNA聚合酶和核苷酸還原酶，能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，并且與Ara-C具有協(xié)同作用。G-CSF可以動(dòng)員G0期細(xì)胞進(jìn)入G1期，從而增強(qiáng)骨髓白血病細(xì)胞對(duì)Ara-C的敏感性，因而由Flud、Ara-C、G-CSF組成的FLAG方案在復(fù)發(fā)難治AML的治療中療效顯著，文獻(xiàn)報(bào)道其治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的緩解率可達(dá)50％～80％［5-6］。但是傳統(tǒng)的FLAG方案骨髓抑制較重，易出現(xiàn)嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。LEE等［7］研究發(fā)現(xiàn)，61例復(fù)發(fā)難治的AML患者CR率達(dá)47.5％，但是治療相關(guān)死亡率也達(dá)11.4％，主要為侵襲性真菌感染。因此，如何在保證FLAG顯著療效的前提下，減少其不良反應(yīng)，也是眾多學(xué)者思考的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心試驗(yàn)報(bào)道改良的FLAG方案［Ara-c 1 g/（m2·d）］CR率為47.62％，F(xiàn)LAG方案［Ara-c 2 g/（m2·d）］CR率為50.00％，TRM率分別為3.57％ 和10.34％［8］，可見(jiàn)改良FLAG方案在減少不良反應(yīng)的同時(shí)，臨床療效未受明顯的影響。本研究應(yīng)用改良FLAG方案治療17例復(fù)發(fā)難治AML患者，CR率為58.8％，TRM率為5.88％，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的傳統(tǒng)FLAG方案療效相當(dāng)，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，進(jìn)一步證實(shí)改良FLAG方案具有良好的臨床療效及安全性。

HHT是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥，其作用機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成。與其他抗白血病化療藥相比，具有較低的心臟和骨髓毒性，已被廣泛使用。研究表明，HHT與Acla不存在交叉耐藥［9］，而體外實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)HHT 與Acla之間存在協(xié)同效應(yīng)。MAI等［10］研究發(fā)現(xiàn)，HHT有將白血病細(xì)胞阻滯于S期的作用，而S期正是DNA合成期，可能加強(qiáng)Ara-c的誘導(dǎo)凋亡作用，從而起到協(xié)同抗白血病效應(yīng)。因此由HHT、Acla、Ara-c組成的HAA被廣泛應(yīng)用于臨床，且在初治及復(fù)發(fā)難治性AML治療中表現(xiàn)出良好的療效［2，11］。本研究應(yīng)用HAA方案治療復(fù)發(fā)難治白血病12例患者，CR率達(dá)50％，效果良好，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。

基于改良FLAG方案和HAA均為復(fù)發(fā)難治AML切實(shí)有效的化療方案，筆者將兩者進(jìn)行療效對(duì)比研究，分析其對(duì)復(fù)發(fā)難治AML的療效與不良反應(yīng)。本研究證實(shí)，改良FLAG方案對(duì)于復(fù)發(fā)難治AML的CR率達(dá)58.8％，總有效率為64.7％，而HAA 組CR率也達(dá)50.0％，總有效率為58.3％，療效相當(dāng)。在復(fù)發(fā)組兩方案均表現(xiàn)出極高的CR率，HAA組CR率達(dá)100％，改良FLAG組CR率達(dá)80％。但是對(duì)于難治組患者，改良FLAG組CR率達(dá)57.1％，總有效率為64.3％；而HAA組CR率僅為14.3％，總有效率為28.6％，改良FLAG組對(duì)難治AML患者的療效優(yōu)于HAA組。

在不良反應(yīng)方面，兩組均表現(xiàn)出來(lái)較強(qiáng)的骨髓抑制。改良FLAG組3例患者中性粒細(xì)胞未恢復(fù)，3例患者PLT未恢復(fù)，均為未緩解患者，考慮與化療無(wú)效有關(guān)。改良FLAG組血液學(xué)不良反應(yīng)雖較HAA方案重，但兩組患者的感染率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在積極抗感染和強(qiáng)力支持治療下，大部分患者能安全度過(guò)骨髓抑制期，兩組僅各出現(xiàn)1例患者早期死亡。同時(shí)在心、肝、腎毒性方面也未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，耐受性良好。

綜上所述，改良FLAG方案和HAA方案治療復(fù)發(fā)難治性AML總療效相近，均有較好的療效，對(duì)于難治性AML，改良FLAG方案療效更佳。兩者非血液學(xué)不良反應(yīng)較小，耐受性良好。雖然改良FLAG方案骨髓抑制作用更強(qiáng)，但其感染發(fā)生率并未增加。在目前復(fù)發(fā)難治性AML尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的情況下，改良FLAG與HAA方案均為不錯(cuò)的選擇。由于本研究病例數(shù)較少，有待大規(guī)模、多中心的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（童穎丹編輯）

Curative effects of modified FLAG and HAA on relapsed refractory acute myeloid leukemia*

Yi-xiong Cao，Jun-jun Li，Ze-yu Luo，F(xiàn)eng Wen
（Department of Hematology，the First Hospital，University of South China，Hengyang，Hunan 421001，China）

Abstract:Objective To investigate the efficacy and toxicity of modified FLAG and HAA on relapsed refractory acute myeloid leukemia（AML）. Methods Retrospective analysis was used to observe the therapeutic effects and side effects of 29 cases of relapsed refractory adult AML，which were divided into modified FLAG group（17 cases）and HAA group（12 cases）according to chemotherapy regimens. Results In the modified FLAG group，the complete remission（CR）rate was 58.80％（10/17），the partial remission（PR）rate was 5.88％ （1/17），the overall response（OR＾）rate was 64.68％（11/17）. In the HAA group，the CR rate was 50.00％（6/12），the PR rate was 8.33％（1/12），and the overall response OR＾r(nóng)ate was 58.33％（7/12）；there were no statistical differences between the two groups（P＞0.05）. The main toxicities of the two groups were myelosupression and infection. Myelosupression in the modified FLAG group was severer than that in the HAA group. There was no significant difference in the incidence of secondary infection，haemorrhagia，hepatic toxicity or cardiac toxicities between both groups. Conclusions Both HAA regimen and modified FLAG regimen are effective for treatment of relapsed refractory adult acute myeloid leukemia with similar efficacy and low cardiac toxicity，and their side effects can be well tolerated. Thus，modified FLAG regimen and HAA regimen can be used as first-line treatment for this disease.

Keywords:leukemia，myeloid，acute；relapsed；refractory；Fludarabine

中圖分類號(hào)：R733.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.015

文章編號(hào)：1005-8982（2016）011-0072-05

收稿日期：2016-01-15

*基金項(xiàng)目：湖南省自然科學(xué)基金（No：2016JJ4078）；湖南省衛(wèi)生計(jì)生委科研計(jì)劃課題（No：B2016131）