尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象的干預作用

鄭梅　李立卓　姜志安　魏衛(wèi)國　馮燕光

050011　河北省石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)三科(鄭梅、魏衛(wèi)國、馮燕光)；河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科(李立卓)；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科(姜志安)

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·論著·

尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象的干預作用

鄭梅李立卓姜志安魏衛(wèi)國馮燕光

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)三科(鄭梅、魏衛(wèi)國、馮燕光)；河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科(李立卓)；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科(姜志安)

【摘要】目的觀察尼可地爾對冠心病心絞痛患者發(fā)生Warm-up現(xiàn)象的影響。方法選擇運動試驗陽性和經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄程度為70%～90%的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對象，共50例入選。根據(jù)干預藥物不同分為對照組(常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療+尼可地爾)，每組25例。分別進行間隔15 min連續(xù)2次踏車運動實驗(EX1，EX2)，觀察運動時間(ED，s)、出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV時間(T-STD，s)、ST段壓低的最大值(STDmax，mm)以及缺血閾值(ST段壓低0.1 mV時心率血壓乘積即RPP值,beats·min-1·mm Hg·102)等指標的組內(nèi)及組間變化。結果2組患者分別于前后2次運動(EX1與EX2)比較，EX2各指標較EX1均有明顯改善(P<0.05)；且治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax方面改善度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。結論尼可地爾可有效促進冠心病Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，進而增強缺血心肌的自我保護作用。

【關鍵詞】冠脈動脈性疾??；Warm-up現(xiàn)象；尼可地爾；運動試驗

Warm-up現(xiàn)象[1-3]是指發(fā)生于缺血性心臟病患者，由初次運動可引發(fā)心絞痛癥狀發(fā)作，但在休息之后的再次同等強度運動中,心絞痛的癥狀反而有所減輕或消失的現(xiàn)象。這是一種心肌內(nèi)源性自我保護方式，區(qū)別于缺血預適應，目前國內(nèi)罕見相關報道。尼可地爾是冠心病治療領域新藥，也是首個具有類硝酸脂作用并應用于臨床的鉀通道開放劑,可同時減輕心臟前后負荷，具有雙重藥理機制。先前研究證實，鉀通道阻滯劑可減弱或阻斷Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并削弱或取消缺血心臟的自我保護作用[4-6]。本研究旨在進一步觀察長期應用鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象發(fā)生的影響，探討其可能機制，進而拓寬尼可地爾的科學研究前景與臨床應用價值。

1資料與方法

1.1一般資料入選對象共50例，均為2014年1月至2015年9月入住石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)科，運動試驗陽性(即ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV,持續(xù)2 min以上)，經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄程度為70%～90%(左主干病變除外)，靜息心電圖正常，肝腎功能正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者。根據(jù)干預藥物不同將患者隨機分為對照組(常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療+尼可地爾 5 mg,3/d)，每組25例。其中常規(guī)治療包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛爾、阿托伐他汀，且所有患者服藥劑型、劑量及服藥時間基本統(tǒng)一，治療組患者服藥周期在6個月以上。剔除標準：所有左心室肥厚、原發(fā)性心肌病、心瓣膜病、二尖瓣脫垂、進展性傳導異常、急性心肌炎、心包炎，服用過洋地黃類藥物等一系列可以影響ST-T結果判定以及Q波心肌梗死史者除外，近期有急性心肌梗死發(fā)作、未控制的嚴重心力衰竭(左心室EF≤45%)、高血壓(休息時BP≥180/120 mm Hg)、心律失常，下肢栓塞等不適合進行運動負荷試驗的患者均排除在外。如合并糖尿病同時口服磺脲類降糖藥(鉀通道阻斷劑)影響Warm-up現(xiàn)象發(fā)生者亦需排除在外。本研究經(jīng)石家莊市第一醫(yī)院倫理委員會通過，符合倫理學標準，并已取得受試者知情同意。

1.2方法

1.2.1儀器型號與藥品:①運動實驗:采用MGY-TM03運動平板機(ELECTRCAL TRL ADMILL，美國DM software公司合作生產(chǎn))連接ECGLAB-S-B藍牙式心電運動負荷檢測系統(tǒng)(北京美高儀軟件技術有限公司生產(chǎn))進行自動聯(lián)機分析；②冠狀動脈造影:采用PHILIPS FD2.0數(shù)字減影血管造影(DSA)機；③藥品：尼可地爾，5 mg/片，由日本Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation生產(chǎn)。

1.2.2運動方案:所有入選患者分別進行連續(xù)2次運動踏車試驗(EX1，EX2)，每次踏車運動開始的功率為50 W，接下來運動負荷的增加量為25 W/min。運動時間間隔為15 min以恢復靜息條件下ECG的各項指標。中間休息時要求患者留在平板機上，半臥位休息。所有入選者運動前均需停用除阿司匹林、氯吡格雷及他汀外抗心絞痛藥物24 h以上(或所用藥物至少3個半衰期)，運動前24 h未有心絞痛發(fā)作,并限制其劇烈運動、咖啡、飲酒、濃茶等，治療組需在運動當日服藥后2～3 h進入運動狀態(tài)。

1.2.3監(jiān)測指標:①缺血閾值(ST段壓低0.1 mV時的收縮期心率血壓乘積即RPP值，beats·min-1·mm Hg·102);②由運動開始到出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV的時間(T-STD，s),即缺血性ST段壓低出現(xiàn)的時間;③極量運動時的ST段壓低的最大值(STDmax，mm);④總運動時間(ED，s)。監(jiān)測指標的比較以V4或V5導聯(lián)為主[2,7]。

1.2.4運動試驗終止標準:①體力耗竭;②嚴重的胸痛;③達到年齡相關最大心率;④缺血性ST段下移>0.3 mV或缺血性ST段抬高≥0.1 mV;⑤發(fā)生嚴重心律失常(如室速、室顫、R on T室性早搏等);⑥收縮壓不升高甚至降低,如下降>20 mm Hg或低血壓引起全身反應者;⑦血壓過高如收縮壓>220 mm Hg，舒張壓>120 mm Hg;⑧出現(xiàn)嚴重的呼吸困難及外周循環(huán)障礙癥狀如頭暈、蒼白等;⑨患者要求停止運動。

2結果

2.12組基線特征及用藥情況比較2組患者年齡、性別比、體重指數(shù)、冠脈危險因子、冠脈病變情況、相關臨床特征及常規(guī)治療藥物方面均具有可比性，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組基線特征及用藥情況比較　±s

2.22組2次運動(EX1、EX2)中各項指標比較結果。

2.2.1基線運動比較：2組患者在基線運動時心率、血壓(SBP)及心率血壓乘積RPP值方面組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2組內(nèi)比較：EX2與EX1比較，對照組在缺血閾值、T-STD、STDmax及ED方面改善度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)，治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax及ED方面亦有不同程度的明顯改善(P<0.01)。見表2。

2.2.3組間比較：治療組在缺血閾值、T-STD、STDmax方面均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)；而在ED方面2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組2次運動試驗中各項指標結果比較　±s

注：與EX1比較，*P<0.05,#P<0.01；與對照組比較，△P<0.05,☆P<0.01;1 mm Hg=0.133 kPa

3討論

理論上，對于一般心絞痛患者需一定程度上限制其活動來降低心肌耗氧并預防心絞痛發(fā)作，但對部分穩(wěn)定型心絞痛患者而言，適當運動卻可以自我熱身，增強心肌自身再次抵御缺血的能力，即冠心病Warm-up現(xiàn)象。其最早是在18世紀，由英國的William Heberden 醫(yī)生首次提出[8]。因其最初是在冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛患者身上發(fā)現(xiàn)，故被稱為Warm-up心絞痛；因其發(fā)生與間隔一定時間的反復運動有關，亦被稱為“First effort”心絞痛與“First hole”心絞痛[1,9,10]。事實上，Warm-up現(xiàn)象可歸結為一種可由運動誘發(fā)，具有一定時間依賴性的心肌內(nèi)源性自我保護方式，但與“缺血預適應”類似而不相等同[1,2 ,11,12]。這種通過先前的負荷運動使心肌在預先缺血中“熱身”，進而提高心肌后續(xù)耐受缺血的能力，并對缺血心臟施以保護，也稱其為Warm-up效應。Warm-up現(xiàn)象的臨床意義在于可提高心肌的缺血耐受性，可延緩心絞痛再發(fā)作，可對抗收縮期室壁運動異常，可減弱胸痛程度，并減輕心電圖上相應缺血性表現(xiàn)[10,11]。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組EX2與EX1相比，缺血閾值提高(P<0.05)，T-STD后延(P<0.01)，STDmax減輕(P<0.05)，ED延長(P<0.05)，上述各指標的改善度分別為7%、5.5%、4%、5.1%。即缺血發(fā)作時的閾值提高，時間后延，程度減輕，且運動能力提高。說明對照組入選者已在運動過程中呈現(xiàn)了明顯的Warm-up效應，并對自身缺血心肌給予及時而有效的保護。因此，對于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者而言，適當?shù)姆磸瓦\動可以作為誘發(fā)Warm-up現(xiàn)象的途徑以及增強心肌自我保護的方式而加以臨床推廣。

目前，Warm-up現(xiàn)象作為反復運動后心肌缺血減弱的一種信號而引發(fā)眾多學者的研究興趣，并通過各種可能的方式來模擬或干預這種現(xiàn)象以期闡明其作用機制。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組各指標兩次運動相比缺血閾值提高了16.5%(P<0.01)，T-STD后延了26.7%(P<0.01)，STDmax減輕了20%(P<0.01)，ED延長了9%(P<0.01)。且就改善度而言，治療組在缺血閾值提高、T-STD后延，STDmax減輕方面均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。說明長期口服鉀通道開放劑尼可地爾可以誘發(fā)更為明顯的Warm-up效應，即尼可地爾可以促進Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并可進一步增強這種心肌缺血時的自我保護作用。這與Lindhardt[6]及Edwards[13]研究結果基本一致。

尼可地爾作為心絞痛治療領域新藥，具有雙重藥物角色。尼可地爾是一類煙酰胺衍生物，又名煙浪丁，是由N-2(2-羥乙基)煙酰胺和有機硝酸酯的部分結構連接而成。其藥理作用表現(xiàn)為：可激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，提升環(huán)鳥苷酸細胞水平，降低胞漿鈣濃度，進而松弛血管平滑肌、舒張血管；同時可開放鉀通道，增加細胞內(nèi)鉀離子外流，使得細胞膜超級化，縮短動作電位時程，阻滯鈣內(nèi)流并稀釋其濃度，從而舒張血管，解除痙攣，改善循環(huán)[14]。因此，尼可地爾具有抗心肌缺血獨特而又雙重的藥理機制。其在臨床應用上，一方面可發(fā)揮類硝酸酯作用，可有效擴張靜脈及大冠脈，舒張容量血管，減少心臟前負荷。另一方面可作為鉀通道開放劑，開放血管平滑肌上的鉀通道并持續(xù)擴張冠狀動脈，有效擴張微小冠脈，增加冠脈血流，降低心臟后負荷；開放心肌線粒體膜上的鉀通道可拮抗ADP誘導的血小板聚集，減少心肌炎性反應及缺血時的心肌損傷[15]。此外，尼可地爾還可有效改善血管內(nèi)皮細胞功能，穩(wěn)定冠狀動脈斑塊，誘導側支血流，改善心肌重塑，延緩心肌細胞凋亡等[16]。故本研究結果即Warm-up效應因尼可地爾的應用而被有效增強，其潛在機制可能與冠脈舒張、微循環(huán)改善以及鉀通道開放有關。

本研究提示尼可地爾可有效促進Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并增強心肌缺血時的自我保護作用；Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生機制可能與冠脈舒張、微循環(huán)改善及鉀通道開放等綜合作用相關；尼可地爾因其獨特的促進心肌保護作用而具有更廣泛的臨床應用及科研前景。

本研究的局限性是作為臨床研究，限于倫理道德因素，未能直接證實Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生機制；同時樣本量偏小，尚需進一步相關研究深入探討與闡明。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.015

通訊作者:李立卓，050031石家莊市，河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)11-1652-03

(收稿日期：2015-10-17)

項目來源：石家莊市科學技術研究與發(fā)展指導計劃項目(編號：141462993)

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