恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)代償期乙肝肝硬化患者肝纖維化程度的影響

林佃相　劉穎翰　石栓柱　古玉茹　孔素花　武永平　王瑋

075000　河北省張家口市傳染病醫(yī)院肝病科(林佃相、劉穎翰、石栓柱、古玉茹、孔素花、王瑋),功能科(武永平)

?

·論著·

恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)代償期乙肝肝硬化患者肝纖維化程度的影響

林佃相劉穎翰石栓柱古玉茹孔素花武永平王瑋

075000河北省張家口市傳染病醫(yī)院肝病科(林佃相、劉穎翰、石栓柱、古玉茹、孔素花、王瑋),功能科(武永平)

【摘要】目的觀察不同療程恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效。方法90例代償期乙肝肝硬化患者，隨機(jī)分成觀察組48例和對(duì)照組42例，觀察2組患者治療后48周、72周肝功能、HBV DNA、血清肝纖維化指標(biāo)(透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層粘蛋白)、肝臟硬度測(cè)定值及超聲影像學(xué)三項(xiàng)指標(biāo)(門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度)改變。結(jié)果48周治療后2組患者肝功能、HBV DNA都逐漸恢復(fù)正常，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而肝纖維化指標(biāo)、肝臟硬度測(cè)定值及超聲影像學(xué)三項(xiàng)指標(biāo)觀察組恢復(fù)好于對(duì)照組，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；72周治療后2組患者肝纖維化指標(biāo)、肝臟硬度測(cè)定值及超聲影像學(xué)三項(xiàng)指標(biāo)都進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，觀察組恢復(fù)明顯好于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療代償期乙肝肝硬化患者有益于改善肝纖維化；治療療程越長，效果越明顯。

【關(guān)鍵詞】恩替卡韋；復(fù)方鱉甲軟肝片；代償期乙肝肝硬化；治療

慢性乙型肝炎長期發(fā)展可出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化，肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié)。乙肝病毒感染引起的肝臟炎性反應(yīng)是慢性乙肝肝纖維化的重要原因,抑制乙肝病毒的復(fù)制對(duì)于阻斷肝纖維化的進(jìn)展，預(yù)防肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生意義重大。核苷(酸)類藥物抗病毒治療對(duì)于控制肝臟炎性反應(yīng)，減輕肝纖維化程度有一定作用，但是單純的抗病毒治療并不能解決所有肝纖維化及肝硬化問題[1]。目前，肝纖維化的治療中西藥秋水仙堿等藥物效果不佳，且不良反應(yīng)較大，臨床以活血化瘀中藥制劑使用較多，效果較為肯定。復(fù)方鱉甲軟肝片具有阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能的功效，《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》推薦其用于抗肝纖維化的治療[2]。復(fù)方鱉甲軟肝片與核苷(酸)類藥物聯(lián)合使用在改善肝臟炎癥及纖維化方面的研究報(bào)道目前尚不一致[3，4]。本研究旨在觀察核苷類藥物恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療對(duì)代償期肝硬化患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)、肝臟彈性硬度及B超肝脾影像學(xué)等方面的影響，明確聯(lián)合用藥是否能夠更好地改善肝纖維化程度及患者的臨床預(yù)后，為慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者找到更合理、更科學(xué)的治療方法。報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料所有90例代償期乙肝肝硬化患者均為2013年6月至2015年12月張家口市傳染病醫(yī)院門診或住院患者，隨機(jī)分成觀察組48例和對(duì)照組42例。觀察組男26例，女22例;年齡38～58歲，平均年齡(42.2±8.3)歲；Child A級(jí)30例，B級(jí)18例；病程11～16年；對(duì)照組男24例，女18例；年齡36～60歲，平均年齡(43.6±10.2)歲；Child A級(jí)28例，B級(jí)14例；病程10～16年。2組患者一般情況、化驗(yàn)指標(biāo)及影像檢查等方面均衡，具有可比性。診斷根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的代償期乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)及抗病毒、抗纖維化治療指證[5]。排除HCV、HDV、HIV感染，自身免疫性肝病，原發(fā)性肝癌及酒精性、藥物性、脂肪性肝病。

1.2方法對(duì)照組患者給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20100019，0.5 mg，7粒/盒)0.5 mg，1次/d，抗病毒治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z1999100，0.5 g，48粒/盒)，每次2.0 g，3次/d，療程72周。未使用甘草酸類或其他降酶藥物。

1.3檢測(cè)指標(biāo)及方法(1)觀察肝功能指標(biāo):血清丙氨酸/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)，采用全自動(dòng)生化分析儀于治療前、治療后每4周檢測(cè)1次；(2)觀察病毒學(xué)指標(biāo):HBV DNA(熒光定量PCR法)，檢測(cè)下限為<100 U/ml，治療前及治療后每12周檢測(cè)1次；(3)觀察血清肝纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和層粘蛋白(LN)，采用放射免疫法，治療前及治療后每12周檢測(cè)1次；(4)檢測(cè)肝臟彈性硬度值:采用海斯凱爾公司研制的Fibrotouch治療前及治療后每12周檢測(cè)1次肝臟硬度值;(5)觀察超聲影像學(xué)指標(biāo):門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度，采用GELOG IQ-400型超聲診斷儀于治療前及治療后48周、72周各檢測(cè)1次。

2結(jié)果

2.12組患者治療前后肝功能指標(biāo)及HBV DNA的變化48周治療后2組患者ALT、AST等肝功能指標(biāo)明顯改善，HBV DNA得到有效抑制，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。72周治療后2組患者ALT、AST等肝功能指標(biāo)進(jìn)一步改善，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率進(jìn)一步提高，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者治療前后肝功能指標(biāo)復(fù)常及HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況　例(%)

2.22組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的變化48周治療后2組患者HA、PC-Ⅲ、LN、Ⅳ-C等指標(biāo)與治療前比較下降明顯(P<0.05)，且觀察組較對(duì)照組下降明顯，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。72周治療后2組患者HA、PC-Ⅲ、LN、Ⅳ-C進(jìn)一步下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的變化　±s

注：與治療前比較,*P<0.05；與48周比較,#P<0.05；與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.32組患者治療前后肝臟彈性硬度值變化治療后48周2組患者肝臟彈性硬度值較治療前明顯下降(P<0.05)，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；72周治療后2組患者肝臟彈性硬度值進(jìn)一步下降，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后肝臟彈性硬度值變化　±s

注：與治療前比較,*P<0.05；與治療48周比較,#P<0.05；與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.42組患者治療前后B超影像學(xué)變化治療后48周2組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度均有所下降；觀察組患者治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組患者治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后72周2組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度均有進(jìn)一步下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者治療前后B超影像學(xué)變化　±s

注：與治療前比較,*P<0.05；與48周比較,#P<0.05；與對(duì)照組比較,△P<0.05

3討論

乙肝病毒長期持續(xù)復(fù)制，肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)及肝纖維化發(fā)展導(dǎo)致肝硬化的形成，代償期肝硬化一旦發(fā)生失代償則預(yù)示著疾病惡化，容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，病死率增加；因此，延緩和減少失代償期肝硬化的發(fā)生意義重大。代償期肝硬化治療中抗病毒是關(guān)鍵，持久及充分抑制乙肝病毒可使患者病情穩(wěn)定，防止進(jìn)展為失代償肝病，部分患者可出現(xiàn)肝纖維化消退甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)[6]。目前肝硬化患者主要的抗病毒藥物是核苷(酸)類藥物，而大型研究顯示此類藥物長期抗病毒治療不僅可以抑制病毒，改善肝功能指標(biāo)，對(duì)于改善肝臟組織學(xué)評(píng)分，降低肝纖維化程度都有重要意義[7]。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷(酸)類似物，可以抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的啟動(dòng)，基因組反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，HBV DNA正鏈的合成等。其抗HBV療效優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯[8，9]。而且，恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，是新版指南推薦的乙肝抗病毒一線用藥[10]。研究證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片可有效降低血清肝纖維化指標(biāo)，縮小門靜脈寬度和脾臟厚度，改善門脈壓，減緩因門脈高壓引起的并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)于肝硬化門靜脈系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)異常也有改善作用[11，12]。肝臟硬度測(cè)定是目前診斷肝纖維化程度重要的無創(chuàng)檢測(cè)手段，研究顯示復(fù)方鱉甲軟肝片能明顯降低肝臟硬度值[13]。

本研究觀察了核苷類藥物恩替卡韋與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合使用對(duì)代償期乙肝肝硬化患者肝功能、HBV DNA、血清纖維化指標(biāo)、肝臟硬度值及超聲影像學(xué)等方面的的影響。結(jié)果顯示，除肝功能復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率與單獨(dú)恩替卡韋治療組無不同外，兩者聯(lián)合使用較單用恩替卡韋能夠更好地改善患者肝纖維化指標(biāo)、肝臟硬度值及門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度，改善肝脾組織學(xué)異常，而且，延長療程效果更佳。與國內(nèi)其他研究的不同之處在于，本研究說明二藥聯(lián)合使用不但能夠改善肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，而且對(duì)于降低肝臟彈性硬度值、改善肝脾影像學(xué)異常均有好的療效[14，15]，可以明顯改善患者的臨床結(jié)局。這進(jìn)一步肯定了恩替卡韋與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合治療慢性乙型肝炎及代償期乙肝肝硬化的優(yōu)勢(shì)大于單獨(dú)用藥，更適合于慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者的長期治療?；颊吲R床用藥過程中未出現(xiàn)明顯腹疼、腹瀉及便血等不良反應(yīng)，未影響臨床用藥，安全性可靠。本研究不足之處在于觀察例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，缺乏肝活檢資料的對(duì)比，另外，缺乏對(duì)患者長期預(yù)后包括肝硬化并發(fā)癥及原發(fā)性肝癌等發(fā)生率影響的研究。今后將逐步收集更多病例觀察用藥前后肝臟硬度值測(cè)定、肝活檢纖維化評(píng)分的改變，同時(shí)結(jié)合超聲影像學(xué)變化及患者長期預(yù)后影響等方面資料總結(jié)出更加全面、更加完善、更有說服力的研究結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

1Honda K,Seike M,Murakami K,et al.Benefits of nucleos(t)ide analog treatments for hepatitis B virus-related cirrhosis.World J Hepatol,2015,7:2404-2410.

2中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南.中國肝臟病雜志：電子版,2010,2:54-59.

3戴善梅,張亞麗,許偉.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎早期肝硬化療效觀察.肝臟,2014,19:958-959.

4姚云潔,楊才興,巫繼.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志,2015,18:356-359.

5中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中國肝臟病雜志:電子版,2011,3:40-56.

6吳剛,何鴻雁,李燁,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床療效觀察.中華肝臟病雜志,2014,22:604-608.

7Brown A,Goodman Z.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regr-ession with nucleoside and nucleotide analogs.Expert Rev Gastroenterol Hepat,2012,6：187-198.

8汪偉,張榮華,王俊帥.恩替卡韋和拉米夫定治療乙肝病毒相關(guān)重型肝炎的臨床療效比較.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2014,22:746-748.

9柴艷云,李建國,張新龍.阿德福韋酯與恩替卡韋治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志,2014,17:307-308.

10恩替卡韋臨床應(yīng)用專家委員會(huì).恩替卡韋臨床應(yīng)用專家共識(shí)：2015更新.臨床肝膽病雜志,2016,32:32-39.

11李學(xué)全.拉米夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎患者細(xì)胞因子及纖維化指標(biāo)的影響.河北醫(yī)藥,2012,34:376-377.

12劉穎翰,石栓柱,林佃相,等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療對(duì)代償期乙型肝炎肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的影響.肝臟，2015，20：870-873.

13周超,張寧,吳欣,等.復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙肝肝硬化肝臟硬度值影響的研究.新中醫(yī)，2013,45:38-39.

14謝紅霞.恩替卡韋膠囊與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合治療早期乙肝肝硬化的療效觀察.現(xiàn)代診斷與治療,2015,26:4607-4609.

15陳梅梅，范建高，陳源文.復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙肝肝硬化患者代償期肝纖維化及炎性因子的影響.實(shí)用藥物與臨床,2015,18:1429-1432.

Therapeutic effects of entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets on hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis

LINDianxiang,LIUYinghan,SHIShuanzhu,etal.

DepartmentofLiverDiseases,InfectiousDiseaseHospitalofZhangjiakouCity,Hebei,Zhangjiakou075000,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets on hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis.MethodsNinety patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis were randomly divided into two groups,observation group (n=48) and control group (n=42). The patients in control group were given entecavir only,however,the patients in observation group,on the basis of control group, were given Biejiaruangan tablets.On the 48 weeks,72 weeks after treatment,HBV DNA, hepatic fibrosis indexes including hyaluronic acid, type Ⅲ precollagen,type Ⅳ collagen and laminin,and liver stiffness measurement (LSM), the three parameters by ultrasonographic image examination including inner diameter of portal vein and spleen vein, the thickness of spleen were detected,respectively.ResultsAfter 48-week treatment,the liver function and HBV DNA were gradually recovered to normal state,there were no significant differences between two groups (P>0.05),however, the hepatic fibrosis indexes,LSM, the three parameters by ultrasonographic image examination in observation group were better than those in control group,but there were no significant differences between two groups (P>0.05). After 72-week treatment, hepatic fibrosis indexes,LSM, three parameters by ultrasonographic image examination in observation group were superior to those in control group (P<0.05).ConclusionThe entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets is helpful to improve hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis,and the longer the treatment course,the more obvious the therapeutic effects.

【Key words】entecavir; compound Biejiaruangan tablets; hepatitis B-related compensated cirrhosis; therapy

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.011

通訊作者：劉穎翰,075000河北省張家口市傳染病醫(yī)院;

【中圖分類號(hào)】R 657.31

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1639-03

(收稿日期：2015-11-16)

項(xiàng)目來源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：ZD20140493)

E-mail：lyh19692004@163.com