不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平變化及臨床意義分析

張鴻晏　李澤

629200　四川省射洪縣中醫(yī)院檢驗(yàn)科

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·論著·

不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平變化及臨床意義分析

張鴻晏李澤

629200四川省射洪縣中醫(yī)院檢驗(yàn)科

【摘要】目的探討不同TNM分期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者血清神經(jīng)烯醇化酶(NSE)水平變化及臨床意義。方法采用電化學(xué)發(fā)光法檢測54例SCLC患者(病例組)、50例健康體檢者(對(duì)照組)的血清NSE水平，通過等級(jí)資料相關(guān)性分析法分析SCLC患者TNM分期與血清NSE水平相關(guān)性，通過單因素Cox回歸分析法分析NSE與SCLC患者生存期的關(guān)系。結(jié)果病例組及各TNM分期患者血清NSE水平均顯著高于對(duì)照組，Ⅳ期患者血清NSE水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SCLC患者TNM分期與血清NSE水平呈顯著正相關(guān)性(r=0.472，P<0.05)；54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)；單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml與NSE<16.3 ng/ml比較，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.68倍和1.94倍。結(jié)論SCLC患者血清NSE水平明顯升高，隨TNM分期增加，血清NSE水平顯著升高，且血清NSE水平與患者生存時(shí)間顯著相關(guān)，可作為SCLC患者病情及預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌；TNM分期；神經(jīng)烯醇化酶；水平變化；臨床意義

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是原發(fā)性肺癌中比較常見的一種病理類型，約占肺癌的25%左右，SCLC是一種惡性程度較高的腫瘤，生長迅速，且在病情進(jìn)展過程中極易發(fā)生肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，預(yù)后較差。既往研究顯示，SCLC患者的生存率和治療方案與腫瘤分期密切相關(guān)，早期SCLC對(duì)放、化療比較敏感，因此早期診斷及治療尤為重要，并且需要不斷監(jiān)測病情以判斷治療效果[1,2]。常規(guī)的檢查采用影像學(xué)診斷，但由于其價(jià)格較貴，并且對(duì)患者造成的輻射，在臨床的常規(guī)應(yīng)用受到限制。既往研究顯示，SCLC患者的生存率和治療方案與腫瘤分期密切相關(guān)，及早發(fā)現(xiàn)及早治療有助于改善患者預(yù)后。近幾年，隨著分子生物學(xué)和現(xiàn)代診療技術(shù)的飛速發(fā)展，腫瘤標(biāo)志檢測在臨床中得到了廣泛應(yīng)用[1]。目前，臨床用于SCLC診斷的腫瘤標(biāo)志物較多，其中應(yīng)用較多的是神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)[3]。NSE是一種酸性蛋白，屬于烯醇化酶的異構(gòu)體，參與糖酵解，存在形式多為二聚體，主要存在神經(jīng)元、神經(jīng)纖維和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及來源于神經(jīng)細(xì)胞的腫瘤組織中，而小細(xì)胞肺癌可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的腫瘤，因此往往有過量的表達(dá)[4]?；诖?，本研究分析了不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平變化及作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)的作用規(guī)律，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。報(bào)告如下。

這件事在文壇一時(shí)傳為佳話，至今也為人稱贊。一贊茅盾的直言，二贊陽翰笙的雅量。不過在我看來，陽翰笙面對(duì)批評(píng)的風(fēng)度尤值得稱道。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年1月至2014年1月我院收治的54例SCLC患者作為病例組，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢測、病理組織學(xué)、纖維支氣管鏡或者肺穿刺活檢等確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前未進(jìn)行放療、化療等治療；(2)患者臨床分期、病理分級(jí)等一般資料齊全；(3)均給予化療、放療等相結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)綜合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他器官惡性腫瘤；(2)預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以內(nèi)者；(4)嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(5)伴有自身免疫性疾病、腦血管疾病或者其他對(duì)血清NSE水平可能有影響的疾病。54例患者中男39例，女15例；年齡37～77歲，平均年齡(58.1±3.9)歲；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)制定的TNM分期分為[5]：Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。選取同時(shí)期本院門診健康體檢者50例作為對(duì)照組，男40例，女10例；年齡32～75歲，平均年齡(56.9±5.1)歲。

1.2方法采用回顧性分析的方法收集并詳細(xì)記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、TNM分期等臨床資料；入組前抽取研究對(duì)象靜脈血5 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清NSE水平，分析儀為瑞士Roche公司生產(chǎn)的Elecsys 2010型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，NSE試劑盒購自上海朗頓生物技術(shù)有限公司，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，NSE正常參考值為16.3 ng/ml。

2結(jié)果

2.1不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平比較病例組及各TNM分期患者血清NSE水平均顯著高于對(duì)照組，Ⅳ期患者血清NSE水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別NSE病例組(n=54)45.08±17.49*# Ⅰ期+Ⅱ期(n=20)19.35±4.67* Ⅲ期(n=24)43.42±6.34*# Ⅳ期(n=10)70.86±21.42*#△對(duì)照組(n=50)8.63±2.51

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與Ⅰ期+Ⅱ期比較，#P<0.05；與Ⅲ期比較，△P<0.05

2.2SCLC患者TNM分期與血清NSE水平相關(guān)性分析54例患者中，NSE<16.3 ng/ml共17例，16.3～50 ng/ml 25例，>50 ng/ml 12例；Kendall等級(jí)相關(guān)分析法分析結(jié)果顯示，SCLC患者TNM分期與血清NSE水平呈顯著正相關(guān)性(r=0.472，P<0.05)。見表2。

表2　SCLC患者TNM分期與血清NSE水平相關(guān)性分析　例

2.3NSE與SCLC患者生存期關(guān)系分析隨訪至2015年5月，隨訪時(shí)間6～58個(gè)月，中位隨訪時(shí)間32個(gè)月，54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)，中位生存時(shí)間26個(gè)月；單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml與NSE<16.3 ng/ml比較，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.68 倍和1.94倍。見圖1，表3。

表3　NSE與SCLC患者生存期關(guān)系分析

圖1　54例不同血清NSE值患者的Kaplan-Meier生存曲線圖

3討論

近幾年，SCLC發(fā)病率逐年升高。由于SCLC對(duì)于化療、放療均有較高的敏感性，因而放療、化療相結(jié)合的綜合治療方案取得了顯著效果，尤其是一些早期患者的預(yù)后得到明顯改善[6]。但是有臨床調(diào)查顯示，17%～51%的SCLC會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6%～21%出現(xiàn)復(fù)發(fā)[7]。復(fù)發(fā)患者大多出現(xiàn)在發(fā)病3年內(nèi)，少數(shù)患者復(fù)發(fā)會(huì)在5年之后。而且轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)患者的治療難度也增大，患者1年內(nèi)生存率非常低。腫瘤分子標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)或由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生而產(chǎn)生，是一類反映腫瘤存在和生長的物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤多個(gè)方面的作用日益顯見，如早期診斷、療效和預(yù)后的判斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測等，已逐漸成為臨床重要參考指標(biāo)[8]。目前，對(duì)SCLC患者預(yù)后具有評(píng)估價(jià)值的分子標(biāo)記較多，如腺苷脫氨酶、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1、NSE、胃泌素釋放肽前體、癌胚抗原、等，為SCLC的臨床治療及患者預(yù)后評(píng)估提供了有效參照[9]。其中，NSE為國際公認(rèn)的小細(xì)胞肺癌腫瘤標(biāo)志物，在細(xì)胞破壞時(shí)釋放出來，因此其高濃度表達(dá)會(huì)出現(xiàn)在患者血清中。臨床研究證實(shí)，SCLC患者的血清NSE水平顯著高于大細(xì)胞肺癌、肺鱗癌、肺腺癌等非小細(xì)胞肺癌患者[10]。李佳霖[11]的研究顯示，SCLC復(fù)發(fā)患者NSE陽性表達(dá)率顯著高于未復(fù)發(fā)患者。國外研究顯示，通過血清NSE水平監(jiān)測SCLC的復(fù)發(fā)，能夠比臨床確定復(fù)發(fā)提前至3～15周時(shí)間[12]。因此，NSE可用于SCLC患者的鑒別診斷、治療效果監(jiān)測及預(yù)后評(píng)估等。

TNM分期是臨床中評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者病情的主要標(biāo)準(zhǔn)，分期越高表示患者腫瘤細(xì)胞的侵襲性越強(qiáng)，預(yù)后越差。本研究重點(diǎn)分析了不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平變化及其與預(yù)后的相關(guān)性。TNM分期為Ⅳ期患者的血清NSE水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，而Ⅲ期患者血清NSE水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期；進(jìn)一步分析TNM分期與血清NSE水平相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，二者呈顯著正相關(guān)性，研究結(jié)果提示TNM分期與血清NSE水平密切相關(guān)，隨著SCLC患者TNM分期的增加，血清NSE水平顯著升高，與虞紅珍等[13]的研究結(jié)果基本一致。

在果樹栽培管理過程中，除了要合理選擇果園之外，另外一項(xiàng)重要工作就是要選擇優(yōu)質(zhì)的果樹種苗。果園建設(shè)過程中，要做好果樹品種篩選工作，堅(jiān)持適地適樹的原則[1]。要結(jié)合種植地現(xiàn)狀、地區(qū)水果種植產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、市場需求，選擇優(yōu)質(zhì)的果樹品種。從源頭上保證果樹品質(zhì)之后，才能夠確保果樹種植之后更好的健壯生長，生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的果實(shí)，提高果樹產(chǎn)量和品質(zhì)。

通過6～58個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)，其中位生存時(shí)間26個(gè)月。為進(jìn)一步明確血清NSE與SCLC患者預(yù)后關(guān)系，本研究將血清NSE水平分為3個(gè)階段，以提高NSE作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)對(duì)于各個(gè)死亡時(shí)間點(diǎn)預(yù)測效能。首先通過Kaplan-Meier生存曲線圖可以看出，NSE<16.3 ng/ml患者的中位生存期為42個(gè)月，明顯高于16.3～50 ng/ml的29個(gè)月和>50 ng/ml的19個(gè)月，研究結(jié)果表明血清NSE水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，隨著NSE水平升高，患者生存期明顯縮短。同時(shí)，通過單因素Cox回歸分析結(jié)果看出，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml與NSE<16.3 ng/ml比較，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.68倍和1.94倍，再次證明隨著NSE水平升高，SCLC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。王偉力等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SCLC患者的血清NSE水平高于48.9 ng/ml時(shí)，患者死亡倍數(shù)為<16.3 ng/ml的1.57倍。這與本研究結(jié)果較為接近。因此，NSE是SCLC患者預(yù)后評(píng)估的理想標(biāo)志物之一。不過，部分研究學(xué)者指出，NSE在紅細(xì)胞內(nèi)含量豐富，標(biāo)本溶血、未及時(shí)分離血清等分析前的因素都可能導(dǎo)致NSE出現(xiàn)假陽性結(jié)果，影響臨床醫(yī)師對(duì)結(jié)果的判讀。因此，采集患者血清標(biāo)本后要注意保存和及時(shí)分離血清，以提高NSE診斷的敏感度[15]。

綜上所述，SCLC患者血清NSE水平明顯升高，隨TNM分期增加，血清NSE水平顯著升高，且血清NSE水平與患者生存時(shí)間顯著相關(guān)，可作為SCLC患者病情及預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物。不過本研究樣本量有限，不同血清NSE水平對(duì)于患者預(yù)后評(píng)估的作用需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

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The changes and clinical significance of serum levels of NSE in patients with SCLC at different TNM stages

ZHANGHongyan,LIZe.

DepartmentofLaboratory,TCMHospitalofShehongCounty,Sichuan,Shehong629200,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes and clinical significance of serum levels of neuron - specific enolase (NSE) in patients with small cell lung cancer (SCLC) at different TNM stages.MethodsThe serum levels of NSE in 54 patients with SCLC (case group) and 50 healthy subjects (control group) were detected by electrochemiluminescence method,and the correlation between TNM staging and serum levels of NSE in patients with SCLC was analyzed by means of ranked data correlation analysis, moreover, the correlation between NSE and SCLC was analyzed by single factor Cox regression analysis.Results〗The serum levels of NSE in case group were significantly higher than those in control group, moreover, which in patients at stage Ⅳ were significantly higher than those of patients at stage Ⅰ+Ⅱ and stage Ⅲ (P<0.05).TNM staging of patients with SCLC was closely correlated to serum levels of NSE (r=0.472,P<0.05). Among 54 patients, 31 patients survived (57.41%) and 23 patients died (42.59%).Single factor Cox regression analysis showed that as compared with that in NSE 16.3ng/ml,the death risk of patients in NSE 16.3～50ng/ml and NSE>50ng/ml was increased by 1.68 times and 1.94 times, respectively.ConclusionThe serum levels of NSE are obviously increased in patients with SCLC, moreover,which are significantly increased with the increase of TNM staging, thus,which can be regarded as an important index to evaluate patient’s condition and prognosis.

【Key words】small cell lung cancer；TNM staging；neuron-specific enolase；clinical significance

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.004

【中圖分類號(hào)】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1614-03

(收稿日期：2015-10-20)