白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效的Meta分析

麻璨琛

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白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效的Meta分析

麻璨琛

[摘要]目的：系統(tǒng)分析白芍總苷(TGP)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療類風濕性關節(jié)炎(RA)的臨床療效。方法：計算機檢索PubMed、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集關于TGP聯(lián)合MTX治療RA的隨機對照試驗，采用Cochrane系統(tǒng)評價法評價納入研究的質(zhì)量，使用RevMan5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。結果：共篩選符合要求者10項，合計患者867例，試驗組484例，對照組383例。治療4周及8周時，2組總有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周及24周時，2組總有效率差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論：TGP聯(lián)合MTX治療RA總有效率優(yōu)于單用MTX。

[關鍵詞]類風濕性關節(jié)炎；白芍總苷；甲氨蝶呤；Meta分析

類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯南到y(tǒng)性自身免疫性疾病。有研究[1]表明,細胞免疫和體液免疫功能異常在RA的發(fā)病機制中均起著重要作用,這為RA的新藥研究提供了理論依據(jù)。白芍總苷(TGP)作為中藥提取物，在自身免疫性疾病的治療上，表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，即同時具有抗炎鎮(zhèn)痛、雙向免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護的作用[2-3]。近年來對與RA的臨床治療，多注重藥物的有效性及安全性，TGP聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療也被更加廣泛地應用于臨床。為了探討TGP治療RA的臨床有效率，本文對國內(nèi)外已發(fā)表的關于TGP和MTX聯(lián)合應用治療RA的隨機對照試驗(RCT)研究進行薈萃分析。

1資料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索PubMed、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，以“白芍總苷 和 甲氨蝶呤 和 類風濕性關節(jié)炎”為檢索詞；檢索自2004年1月至2015年4月公開發(fā)表的TGP聯(lián)用MTX治療RA的中英文RCT文獻。納入的RCT方法學質(zhì)量采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊(5.0.2版推薦的質(zhì)量評價標準)進行評價，評價標準：(1)RCT方法是否正確；(2)是否隱藏分組；(3)失訪或退出情況，有無采用意向性分析。以上質(zhì)量標準中，如所有標準均為“充分”，則發(fā)生偏倚的可能性很??；如其中1條不清楚，則有發(fā)生相應偏倚的中等度可能性；如其中1條為“不充分”或“未采用”，則有發(fā)生相應偏倚的高度可能性。

1.2研究對象臨床已確診的RA患者，即符合美國風濕病學會(ACR)1987年修訂的RA分類標準，其他條件不限。7項標準：(1)晨僵獲得最大改善前至少持續(xù)1 h；(2)至少3個關節(jié)部位患關節(jié)炎；(3)腕、掌指、近端指間關節(jié)至少有1個部位腫脹；(4)對稱性關節(jié)炎；(5)類風濕結節(jié)，骨突出部位有皮下結節(jié)；(6)血清類風濕因子異常，而同樣檢測方法在正常對照人群中陽性率低于5%；(7)放射學改變，包括骨質(zhì)侵蝕或受累關節(jié)處及其鄰近部位有明顯骨質(zhì)脫鈣，但不包括單純性骨質(zhì)疏松。以上(1)～(4)至少持續(xù)6周，達4條及以上標準即可診斷[4]。

1.3干預措施試驗組患者口服TGP膠囊0.6 g，每日3次，聯(lián)合口服MTX 7.5～15 mg，每周1次頓服，或MTX 10 mg靜脈滴注(靜滴)。對照組患者僅口服或靜滴MTX。治療期間2組均不再應用其他抗風濕藥物，可根據(jù)病情適量服用非甾體類消炎藥，不用糖皮質(zhì)激素、生物制劑等常規(guī)治療藥物，以免干擾研究結果。療程為4周、8周、12周和24周。

1.4療效評價標準納入的文獻均采用ACR[6]標準,評價內(nèi)容包括各組患者關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)壓痛指數(shù)、休息痛、晨僵持續(xù)時間、握力；實驗室檢查包括紅細胞沉降率、C反應蛋白、類風濕因子、肝功能、腎功能；患者自我評價及醫(yī)生對病情評價。治療有效率判斷標準：(1)無效：臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標改善低于30%；(2)改善：臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標改善達30%～50%；(3)進步：臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標改善達50%～75%；(4)明顯進步：臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標改善達75%及以上?？傆行?(改善例數(shù)+進步例數(shù)+明顯進步例數(shù))/ 總病例數(shù)×100%[1]。

1.5統(tǒng)計學方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對符合要求的文獻進行Meta分析。并對納入研究異質(zhì)性進行檢驗，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%0.05時，說明各研究效應量為同質(zhì)，選用固定效應模型；否則選用隨機效應模式。以優(yōu)勢比(OR)以及95%CI作為效應綜合尺度，并以P<0.05表示2組差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1入選文獻基本情況共納入相關文獻23篇，13篇因試驗目的、方法及結果不符被排除；最終選入10篇文獻，基本情況為：10篇文獻的研究對象符合ACR分類標準，治療時間基本一致，評價標準一致，滿足分析的要求。對照組僅采用MTX 7.5～15 mg口服，或10 mg靜滴，每周1次；試驗組口服TGP 0.6 g，每天3次，同時每周1次口服MTX 7.5～15 mg，或靜滴10 mg。10篇論文發(fā)表為2005～2012年，共納入患者867例，試驗組484例，對照組383例。

2.2臨床療效觀察

2.2.1總有效率10篇文獻[9-18]在治療4周、8周、12周及24周采用ACR[6]標準評價總有效率。4篇文獻[9-12]統(tǒng)計治療4周的總有效率，異質(zhì)性檢驗P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計學意義，選用固定效應模型，計算合并OR值為1.41,95%CI為[0.90,2.21]，測定總有效率P>0.05(見圖1)。TGP聯(lián)合MTX治療4周時與單用MTX，總有效率差異無統(tǒng)計學意義。

3篇文獻[8-10]統(tǒng)計了治療時間為8周的總有效率，異質(zhì)性檢驗P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計學意義，則選用固定效應模型,計算合并OR值為0.96，95%CI為[0.52,1.76]，測定總有效率P>0.05(見圖2)。TGP聯(lián)合MTX治療8周時與僅使用MTX者，總有效率差異無統(tǒng)計學意義。

8篇文獻[9-16]統(tǒng)計了治療12周的總有效率，異質(zhì)性檢驗P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計學意義，則選用固定效應模型，計算合并OR值為2.03，95%CI為[1.24,3.32]，測定總有效率P<0.01(見圖3)。TGP聯(lián)合MTX治療12周時總有效率明顯高于僅使用MTX者。

5篇文獻[11,12,16-18]統(tǒng)計了治療時間為24周的總有效率，異質(zhì)性檢驗P>0.05，I2=45%，差異無統(tǒng)計學意義，則選用固定效應模型，計算合并OR值為2.85，95%CI為[1.58,5.14]，測定總有效率P<0.01(見圖4)。TGP聯(lián)合MTX治療24周時總有效率明顯高于僅用MTX者。

2.3潛在偏倚治療12周及24周的研究涵蓋了所納入的10篇文獻，因此對治療12周及24周的試驗進行“漏斗圖”分析(見圖5、6)，漏斗圖顯示不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果的試驗可能未發(fā)表。

3討論

RA是一種慢性、進展性、以炎性滑膜炎為主的全身性自身免疫病，可導致關節(jié)畸形、功能喪失。目前治療RA的藥物主要包括非甾體消炎藥及其他抗風濕藥物，療效因人而異?，F(xiàn)代藥理研究表明，TGP具有抗炎、鎮(zhèn)靜、免疫抑制作用[12]。TGP是臨床上常用的治療自身免疫疾病的藥物。

本研究通過對相似的RCT試驗結果進行分析，證明TGP聯(lián)合MTX較單用MTX治療RA能提高總有效率，并為TGP與MTX聯(lián)合治療的有效性提供循證醫(yī)學依據(jù)。圖1、2并未表現(xiàn)出治療4周及8周總有效率差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而圖3、4顯示治療12周和24周時，試驗組總有效率均優(yōu)于對照組(P<0.01)，分析所得OR值分別為2.03[1.24,3.32]，2.85[1.58,5.14]，提示在RA規(guī)律治療12周及24周時，TGP聯(lián)合MTX比單用MTX能取得更好的效果。由于試驗設置不合理，病例數(shù)較少，患者用藥的依從性及藥效的個體差異，醫(yī)生對病情的評價等諸多因素導致了最終的分析結果出現(xiàn)了明顯的偏倚。

綜上所述，TGP聯(lián)合MTX治療RA，較單用MTX治療能夠提高治療有效率，且規(guī)律治療12周及24周效果顯著。基于所納入文獻的樣本量較小，多數(shù)試驗方法學質(zhì)量較低，多未采用盲法，未提及失訪脫落及隨訪，并且試驗結果存在偏倚，漏斗圖分布不均勻，因此所納文獻綜合質(zhì)量不高。經(jīng)Meta分析差異有統(tǒng)計學意義，但僅反映藥物治療有效率，相應的藥物劑量、不良反應及病情復發(fā)等方面，還需要大量樣本、多中心的RCT進一步研究驗證。

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(本文編輯馬啟)

Meta-analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment of rheumatoid arthritis

MA Can-chen

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,HefeiAnhui230032,China)

[Abstract]Objective:To analyze the clinical efficacy of total glucosides paeony(TGP) combined with methorexate(MTX) in treatment of rheumatoid arthritis.Methods:Randomized controlled trials about the effect of TGP combined with MTX on patients were collected by searching PubMed,China National Knowledge Infrastructure,China Biology Medicine disc and Wan Fang Database.The quality of included studies was assessed according to the criteria recommended Cochrane Collaboration,Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.Results:Ten randomized controlled trials involving 867 patients were included,484 in experimental group,and 383 in control group.Meta-analysis results were shown that the effective rate of experimental group was better than that of control group after 12 and 24 weeks(P<0.01).Nevertheless,there were no statistical significance about the effective rate between experimental group and control group after 4 and 8 weeks(P>0.05).Conclusions:TGP combined with MTX in the treatment of rheumatoid arthritis is much better than MTX alone in total effective rate.

[Key words]rheumatoid arthritis;total glucosides paeony;methorexate;Meta-analysis

[文章編號]1000-2200(2016)02-0329-04·臨床醫(yī)學·

[收稿日期]2015-06-04

[作者簡介]麻璨琛(1992-)，女，2010級學生.

[中圖法分類號]R 593.22

[文獻標志碼]A

DOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.03.016

[作者單位] 安徽醫(yī)科大學 第一臨床醫(yī)學院，安徽 合肥 230032