伴胸腺異常重癥肌無(wú)力患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性

仲星星　湯可娜　于鷺　李梅　吳帥　管陽(yáng)太

200433第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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伴胸腺異常重癥肌無(wú)力患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性

仲星星湯可娜于鷺李梅吳帥管陽(yáng)太

200433第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要：目的探討不伴其他自身免疫性疾病的重癥肌無(wú)力(MG)患者胸腺異常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性及其臨床意義。方法回顧性分析2000-01—2014-12長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診并使用糖皮質(zhì)激素治療的86例MG不伴免疫性疾病患者的臨床與生化檢查結(jié)果資料，根據(jù)激素治療后患者臨床癥狀改善狀況，將患者分為激素治療敏感組與不敏感組，并比較兩組間的臨床及生化檢查結(jié)果特征；根據(jù)是否伴有胸腺異常分為無(wú)胸腺異常組與伴胸腺異常組，比較兩組間激素治療的反應(yīng)性；分析MG患者胸腺異常與激素治療反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果激素治療敏感組與不敏感組間患者性別、年齡<50歲、病程<3年、起病方式、上呼吸道感染、腸道泌尿道感染、累及肌群、血糖異常比例以及白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組間胸腺異常、血脂異?；颊弑壤容^有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；伴胸腺異常組與無(wú)胸腺異常組間激素治療敏感者比例比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.01，P=0.03)；胸腺異常與激素治療不敏感發(fā)生率呈正相關(guān)(r =0.237，P=0.03)。結(jié)論胸腺異常降低MG不伴免疫性疾病患者對(duì)激素治療的療效，認(rèn)識(shí)兩者之間的關(guān)系有助于MG患者的臨床治療評(píng)估及預(yù)后判斷。

關(guān)鍵詞：重癥肌無(wú)力；胸腺瘤；胸腺增生；糖皮質(zhì)激素類

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。80%以上的MG患者伴有胸腺異常，糖皮質(zhì)激素為MG的主要治療藥物之一[2]。作者研究團(tuán)隊(duì)在臨床中發(fā)現(xiàn)部分不伴其他自身免疫性疾病MG患者對(duì)糖皮質(zhì)激素療效差，其機(jī)制尚不明確。本研究通過(guò)分析MG患者臨床資料初步評(píng)價(jià)胸腺異常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的影響及其臨床意義。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選自2000-01-2014-12在長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及胸心外科住院確診的、經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的、不伴其他自身免疫性疾病的MG患者86例，其中男37例(43.02%)，女49例(56.98%)，男女比例1∶1.32，發(fā)病年齡19～79歲，平均發(fā)病年齡(40.92±17.41)歲，病程1周～10年，病程中位數(shù)1.50年，四分位數(shù)間距5.00年。經(jīng)臨床、生化及電生理診斷，均符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除胸腺瘤外的惡性腫瘤者，未正規(guī)使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療者，病程中使用人血免疫球蛋白、免疫抑制劑、血漿置換者，肉毒桿菌中毒者。生化與肌電圖檢查等均經(jīng)患者知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：回顧性收集患者的性別、年齡、病程、上呼吸道感染、腸道泌尿道感染、起病方式、治療前累及肌群及胸腺異常等臨床資料，以及血白細(xì)胞(WBC)、 C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及血脂等生化檢查資料。胸腺異常均經(jīng)胸腺病理或影像學(xué)確診。

1.2.2治療方案：采用短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，甲潑尼龍起始劑量為500 mg/d，每5～7 d劑量減半，減至40～60 mg時(shí)改口服；溴吡斯的明90～480 mg口服，必要時(shí)使用阿托品對(duì)抗其M-膽堿副作用；對(duì)糖皮質(zhì)激素沖擊治療前病情危重或使用激素后病情加重甚至出現(xiàn)危象的患者，采用靜脈人血免疫球蛋白20 g/d×5 d治療，必要時(shí)行機(jī)械通氣。

1.2.3評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：采用定量重癥肌無(wú)力評(píng)分表(QMG)[4]評(píng)估患者癥狀，分別于治療前及治療后2周進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)激素治療后QMG評(píng)分降低幅度分為激素治療敏感組(QMG評(píng)分降低幅度≥3分[5])和激素治療不敏感組(降低<3分[5])；根據(jù)患者是否伴胸腺異常分為胸腺正常組與伴胸腺異常組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；胸腺異常與激素治療反應(yīng)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1激素治療效果與臨床特點(diǎn)86例患者中，激素治療敏感組70例(81.4%)，激素治療不敏感組16例(18.6%)，兩組間性別構(gòu)成、年齡<50歲、病程<3年、起病方式、呼吸道感染、腸道泌尿道感染感染、受累肌群、WBC、CRP、ESR及血糖異常比例等特征比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，激素治療敏感組合并胸腺異常及血脂異常比例低于激素治療不敏感組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1和表2。

2.2胸腺異常與激素治療反應(yīng)性86例患者中，胸腺正常者17例(19.77%)，胸腺異常者69例(80.23%)，其中男性30例，女性39例，男女比例1∶1.3，女性合并胸腺異常較男性多見(jiàn)。胸腺正常組激素治療敏感率高于異常組〔100.00%(17/17)比76.81%(53/69)；χ2=5.01，P=0.03〕。

表1　兩組不伴其他免疫性疾病MG患者臨床特征比較 〔n(%)〕

注：MG：重癥肌無(wú)力，表2同

表2　兩組不伴其他免疫性疾病MG患者生化檢查比較

注：a采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以Md(QU-QL)表示；WBC：白細(xì)胞；CRP：C反應(yīng)蛋白

胸腺異常與激素治療反應(yīng)不敏感發(fā)生率呈正相關(guān)(r=0.237，P=0.03)。

3討論

本組MG患者平均發(fā)病年齡40.92歲，較國(guó)外報(bào)道的66.5歲發(fā)病年齡早[6]，與國(guó)內(nèi)報(bào)道的42.9歲相近[7]；MG患者中男性占43.02%，男女比例1∶1.32，女性更為多見(jiàn)，這與國(guó)外報(bào)道的結(jié)果接近[8]；合并胸腺異常者占80.23%，其中男性30例，女性39例，男女比例1∶1.3，女性合并胸腺異常較男性多見(jiàn)，這與陳玉萍等[7]報(bào)道的相比女性比例明顯較高。

急性期MG臨床以免疫調(diào)節(jié)治療為主，糖皮質(zhì)激素價(jià)格低、起效快、療效好，到目前為止仍為治療MG的一線藥物[2，9-10]。本研究結(jié)果顯示，MG伴胸腺異常可能是影響糖皮質(zhì)激素療效的因素，合并胸腺異常者糖皮質(zhì)激素療效較差，且胸腺異常與糖皮質(zhì)激素療效差的發(fā)生率呈正相關(guān)；大劑量短療程糖皮質(zhì)激素沖擊治療總有效率達(dá)81.4%，明顯低于國(guó)外報(bào)道的6個(gè)月有效率93.76%[9]，略低于國(guó)內(nèi)報(bào)道的單用激素沖擊治療12個(gè)月時(shí)的87.5%[11]；無(wú)胸腺異常組激素治療有效率達(dá)100.00%，較其他研究報(bào)道的有效率高，合并胸腺異常組激素治療有效率76.81%，較其他研究報(bào)道的有效率低[7，11]。

激素主要通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，絕大多數(shù)細(xì)胞能表達(dá)GR，包括胸腺增生或胸腺瘤所表達(dá)的T細(xì)胞[12]。MG臨床表現(xiàn)多樣，其機(jī)制可能與異常的胸腺所表達(dá)的T細(xì)胞依賴的抗乙酰膽堿受體抗體直接攻擊突觸后膜乙酰膽堿受體有關(guān)[13]。故糖皮質(zhì)激素可能通過(guò)抑制T細(xì)胞而對(duì)MG患者發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。但胸腺增生與胸腺瘤所致MG的發(fā)病機(jī)制并不相同，胸腺增生存在自身免疫反應(yīng)的3個(gè)基本要素，即表達(dá)自身抗原的肌樣細(xì)胞、提呈抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞和活化的T細(xì)胞，并能產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體，胸腺增生MG患者血液T細(xì)胞接近正常T細(xì)胞，T細(xì)胞亞群并無(wú)明顯變化，因此激素療效一般較好。胸腺瘤是來(lái)源于胸腺上皮的腫瘤，保留了部分胸腺上皮的功能，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的發(fā)育及分化，但這部分T細(xì)胞帶有“缺陷”，伴有胸腺瘤的MG患者血液中存在CD4+或CD8+單陽(yáng)性T細(xì)胞，或者CD4+/CD8+T細(xì)胞比例失衡，這部分有“缺陷”的T細(xì)胞釋放入血后成為自身免疫性T細(xì)胞誘導(dǎo)發(fā)病并且能夠逃避自身正常免疫的攻擊[14]。胸腺瘤不同亞型對(duì)激素治療的反應(yīng)存在差異，Mimae等[15]與Kobayashi等[16]研究發(fā)現(xiàn)B1型胸腺瘤對(duì)激素沖擊治療反應(yīng)性較好，而其他病理類型的胸腺瘤激素療效相對(duì)較差，這可能與B1型胸腺瘤產(chǎn)生的CD4+、CD8+雙陽(yáng)性的未成熟淋巴細(xì)胞帶有豐富的GR有關(guān)。因此，無(wú)胸腺異常的MG患者激素沖擊治療效果較好，而伴胸腺異常的MG患者激素治療敏感性與胸腺病理分型有密切關(guān)聯(lián)，胸腺增生及B1型胸腺瘤糖皮質(zhì)激素療效可能較其他病理類型胸腺瘤好。臨床上遇到MG患者需完善胸腺影像學(xué)檢查，必要時(shí)根據(jù)胸腺病理類型選擇治療方案。由于本文樣本數(shù)較少，未對(duì)胸腺異常以及胸腺瘤病理分型做進(jìn)一步分層分析，有關(guān)不同胸腺異常與激素治療敏感性的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示胸腺異?？山档蚆G患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的敏感性，了解兩者間的關(guān)系有助于MG患者臨床治療方案的選擇、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

The response of myasthenia gravis patients with thymus abnormality to glucocorticoid treatment

ZHONGXingxing，TANGKe′na，YULu，LIMei，WUShuai，GUANYangtai*.

*DepartmentofNeurology，ChanghaiHospitalAffiliatedtoTheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，ChinaCorresponding author：GUAN Yangtai，Email：yangtaiguan@sina.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the correlation between abnormal thymus gland and response to glucocorticoid in myasthenia gravis(MG)patients without autoimmune diseases.MethodsClinical and biochemical data of 86 MG patients，without autoimmune diseases in the department of neurology from January 2000 to December 2014，were retrospectively analyzed. According to clinical symptoms and response to glucocorticoid，MG patients were divided into the sensitive and resistant groups，and their clinical and biochemical characteristics were compared between the two groups.According to the status of thymus gland，MG patients were divided into the normal and abnormal thymus gland groups，and the sensitivity to glucocorticoid was compared between the two groups.The correlation between the abnormal thymus gland and response to glucocorticoid was analyzed. ResultsBetween the sensitive and resistant groups，there were no significant differences in gender，age(less than 50 years old)，course of disease(less than 3 years)，mode of onset，respiratory infection，the intestinal and urinary tract infection，muscles involved，white blood cell(WBC)，C reactive protein(CRP)，erythrocyte sedimentation rate(ESR)and proportion of abnormal blood glucose(P>0.05).There were statistically significant differences in abnormal thymus and serum lipid level(P<0.05). Between the normal and abnormal thymus groups，there were statistically significant differences in the response to glucocorticoid(χ2=5.01，P=0.03).The occurrence of resistance to glucocorticoid was positively correlated with abnormal thymus gland(r=0.237，P=0.03). ConclusionsAbnormal thymus gland may reduce the effectiveness of glucocorticoid treatment in MG patients without autoimmune diseases，and understanding the relationship may be beneficial to determine the clinical treatment and prognosis of MG patients.

Key words：myasthenia gravis；thymoma；thymus hyperplasia；glucocorticoids

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.008

基金項(xiàng)目：上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃(項(xiàng)目編號(hào)14XD1403400)

通訊作者：管陽(yáng)太，Email：yangtaiguan@sina.com

中圖分類號(hào)：R746.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2963(2016)03-0192-04

(收稿日期：2015-11-22)