MicroRNA-30與腎臟損傷

郎 月 綜述 劉志紅 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

MicroRNA-30與腎臟損傷

郎 月 綜述 劉志紅 審校

MicroRNA(miR)是真核動(dòng)物的一種內(nèi)源性單鏈核苷酸，在細(xì)胞內(nèi)起到基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用。micorRNA-30家族由miR-30a～e五個(gè)成員組成，不僅在腎臟發(fā)育中起重要作用，而且參與了腎臟損傷。miR-30s通過(guò)p53、Notch1、鈣/鈣調(diào)磷酸酶通路抑制凋亡與骨架損傷，進(jìn)而保護(hù)足細(xì)胞。在腎小管上皮細(xì)胞中，miR-30e可調(diào)控線粒體的功能，緩解腎間質(zhì)纖維化。臨床分子標(biāo)志物研究提示，尿miR-30a-5p與原發(fā)性局灶節(jié)段腎小球硬化患者及原發(fā)性腎病綜合征患兒疾病活動(dòng)性相關(guān)，并且可預(yù)測(cè)激素的治療效果。

microRNA-30 腎臟發(fā)育 足細(xì)胞損傷 間質(zhì)纖維化 分子標(biāo)志物

在腎臟中，microRNA-30(miR-30)是一組具有較高表達(dá)量的miR家族，它在腎臟的發(fā)育及腎臟病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。本文基于現(xiàn)有的研究結(jié)果，總結(jié)了miR-30與腎臟發(fā)育和損傷之間的關(guān)系及其作用機(jī)制,重點(diǎn)闡述近年來(lái)有關(guān)miR-30與足細(xì)胞損傷及上下游調(diào)控的分子通路。同時(shí)，臨床研究也提示miR-30作為一種腎臟損傷相關(guān)分子標(biāo)志物具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

miR-30家族概述

miR是一種存在于真核細(xì)胞中，長(zhǎng)約22 nt的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，通過(guò)參與調(diào)解下游靶基因翻譯過(guò)程而發(fā)揮其生物學(xué)功能。在動(dòng)物體內(nèi)，miR經(jīng)過(guò)Drosha酶，exportin-5蛋白及Dicer酶的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)，在胞質(zhì)中與具有RNA剪切酶活性的Argonaute共同組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)[1]。通過(guò)miR與靶基因mRNA的3’UTR區(qū)完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合，進(jìn)而引起目的mRNA的降解或翻譯停止，在轉(zhuǎn)錄后水平起到抑制基因表達(dá)的作用[2]。目前已知的人類(lèi)30%以上的基因受到miR的調(diào)控[3]，單個(gè)基因同時(shí)受到多種miR的調(diào)控， miR也可同時(shí)調(diào)控多種基因的表達(dá)，從而在組織或細(xì)胞中形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。并且，miR在組織器官中的表達(dá)有其時(shí)間和空間的特點(diǎn)，參與調(diào)控器官的發(fā)育、結(jié)構(gòu)與功能的維持及疾病的進(jìn)展[4]。

miR-30家族由miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d及miR-30e五個(gè)成員組成(圖1)，分別由位于1、6、8三個(gè)染色體上的6個(gè)基因進(jìn)行編碼。它們之間有較高的同源性，并且在細(xì)胞中有一致的表達(dá)模式。miR-30廣泛地表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞、足細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、生殖細(xì)胞及部分腫瘤細(xì)胞[5]。以往的研究已證實(shí)，miR-30可通過(guò)調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)基因的表達(dá)[6-8]，調(diào)控胚胎的發(fā)育、腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲[9]及纖維化過(guò)程[10-11]。對(duì)包含51個(gè)實(shí)體腫瘤共4 419個(gè)樣本的miR表達(dá)調(diào)控進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，miR-30處于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心位置[12]。提示其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。在腎臟中，miR-30主要表達(dá)在足細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞[5,13]， 參與了腎臟的發(fā)育及腎臟損傷的過(guò)程。

圖1 成熟miR-30序列miR-30：microRNA-30;陰影部分為miR-30與靶基因3’-UTR區(qū)結(jié)合的區(qū)域

miR-30與腎臟發(fā)育

在成年小鼠的腎臟中，miR-30s的表達(dá)水平高于胚胎期[5]，提示可能與腎臟發(fā)育相關(guān)。Agrawal等[14]的研究證實(shí)，在胚胎發(fā)育后期的非洲爪蟾腎臟中，miR-30家族特異性富集。Lim1是一組同源盒基因，在腎臟發(fā)育過(guò)程中通過(guò)調(diào)節(jié)腎上皮細(xì)胞的分化促進(jìn)腎管的延長(zhǎng)和輸尿管芽的分支。miR-30在腎臟發(fā)育晚期通過(guò)關(guān)閉Lim家族轉(zhuǎn)錄因子X(jué)lim1/Lhx1的活性，來(lái)促進(jìn)前腎的終末發(fā)育形成。并且發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-30與敲除Dicer 或 Dgcr8最終導(dǎo)致前腎發(fā)生幾乎相同的損傷表型，即前腎小管數(shù)量減少與分化延遲，表明在腎臟發(fā)育的過(guò)程中，miR-30的時(shí)序性表達(dá)起到了至關(guān)重要的作用。值得注意的是，內(nèi)源性miR對(duì)基因表達(dá)的抑制作用只有30%～50%[15]，因此它的功能異常并不能改變分化的進(jìn)程。

miR-30與足細(xì)胞損傷

miR-30是維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵調(diào)控分子 為了研究miR與足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，Shi等[16]，Harvey等[17]，Jacqueline等[18]分別構(gòu)建了足細(xì)胞特異性Dicer酶敲除鼠，純合子在出生后平均2～5周開(kāi)始出現(xiàn)顯著的蛋白尿，并且在幾周內(nèi)進(jìn)展為大量蛋白尿甚至死亡。病理形態(tài)學(xué)改變?yōu)橐幌盗械淖慵?xì)胞損傷表現(xiàn)，包括足細(xì)胞特異性分子的缺失，足突融合，足細(xì)胞凋亡、丟失，基膜斷裂及迅速進(jìn)展的腎小球硬化，其中以synaptopodin表達(dá)下調(diào)為最早發(fā)生的改變，提示敲除miR的可能最先影響足細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定。更重要的是，這種損傷是由miR功能缺失直接導(dǎo)致，而非蛋白尿與足突融合事件所致[17]。進(jìn)一步對(duì)腎小球基因表達(dá)譜改變的分析發(fā)現(xiàn)，從mRNA水平上看，有190個(gè)基因發(fā)生了顯著上調(diào)，而應(yīng)用靶基因預(yù)測(cè)軟件與轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行結(jié)合分析提示，miR-30家族調(diào)控了其中最多的基因，說(shuō)明miR-30家族在miR介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷中具有重要作用。利用臨床局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)大量蛋白尿患者腎活檢病理切片進(jìn)行原位雜交結(jié)果顯示，miR-30a及miR-30d在腎小球足細(xì)胞中特異性表達(dá)，并且在FSGS患者中顯著下調(diào)，提示miR-30家族在足細(xì)胞損傷中可能起到保護(hù)作用。體外驗(yàn)證中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)刺激足細(xì)胞后引起miR-30a顯著下降，并且對(duì)其調(diào)控的靶蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證，Vim、snail1、Tnrc6a等蛋白均發(fā)生了上調(diào)，其中，Tnrc6a參與組成細(xì)胞胞質(zhì)P-body元件GW182，參與mRNA的降解與翻譯抑制[19]，提示這一過(guò)程中可能存在的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，共同參與調(diào)控基因的表達(dá)。miR-30a在Hela 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)也同樣會(huì)引起蛋白水平的改變，包括與腎臟功能密切相關(guān)的分子(如整合素α2)[20]。上述研究證實(shí)，miR對(duì)維持在足細(xì)胞正常功能具有重要作用，其中miR-30可能是非常重要的分子。

miR-30參與足細(xì)胞損傷的機(jī)制研究 miR-30是通過(guò)哪些下游分子機(jī)制來(lái)介導(dǎo)足細(xì)胞損傷的呢？體外足細(xì)胞功能的研究提示，miR-30家族可直接靶向抑制Notch1及p53信號(hào)通路的活性，從而減少足細(xì)胞凋亡[21]。在足細(xì)胞損傷過(guò)程中，會(huì)發(fā)生足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白減少與骨架的重構(gòu)。功能學(xué)研究也提示，miR-30家族可維持足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的穩(wěn)定[22]。在足細(xì)胞中，鈣/鈣調(diào)磷酸酶信號(hào)通路在維持足細(xì)胞骨架正常結(jié)構(gòu)與功能中起到重要作用，其中瞬時(shí)受體電位通道(TRPC6)的活化導(dǎo)致細(xì)胞鈣內(nèi)流增加，鈣調(diào)磷酸酶活性上調(diào)，促進(jìn)了具有轉(zhuǎn)錄因子活性的活化T細(xì)胞核因子(NFAT)核轉(zhuǎn)移及Synaptopodin的裂解，導(dǎo)致足細(xì)胞下游基因表達(dá)的變化與骨架損傷。Wu等[23]在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)， miR-30可直接靶向下調(diào)TRPC6、Ppp3ca、Ppp3cb、Ppp3r1、NFATc3從而抑制足細(xì)胞鈣/鈣調(diào)磷酸酶通路的活化。損傷條件下，miR-30及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506均可抑制足細(xì)胞的鈣內(nèi)流，synaptopodin裂解及細(xì)胞凋亡等一系列損傷效應(yīng)，維持足細(xì)胞骨架的形態(tài)與功能。同時(shí)，miR-30a也可抑制NFATc3的核轉(zhuǎn)位，間接抑制下游尿激酶型纖溶酶原激活物(uPAR)——整合素β3信號(hào)通路，在不影響蛋白水平的情況下抑制足細(xì)胞膜蛋白整合素β3的活化(圖2)[23]。

圖2 miR-30介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷示意圖miR-30：microRNA-30;TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；GC：糖皮質(zhì)激素；HDAC3：組蛋白去乙?；?； NCoR Complex：核受體共抑制因子復(fù)合體；NFATc3：活化T細(xì)胞核因子3；TRPC6：瞬時(shí)受體電位通道6；Calcineurin：鈣調(diào)磷酸酶

miR-30表達(dá)水平的變化受多種上游分子所調(diào)控。體外TGF-β誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷可顯著下調(diào)miR-30的表達(dá)水平[22]。Liu等[24]進(jìn)一步探討其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，TGF-β/smad2/3可通過(guò)Smad結(jié)合元件(SBE)招募組蛋白去乙?；?(Histone 3 Deacetylase，HDAC3)，與NCoR形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體，降低miR-30d啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，從而下調(diào)miR-30d的表達(dá)。在組蛋白去乙?；敢种苿?trichostatin,TSA)或HDAC3抑制劑RGFP966的作用下，可逆轉(zhuǎn)TGF-β導(dǎo)致的足細(xì)胞骨架的損傷和足細(xì)胞凋亡，并且抑制下游信號(hào)通路p53及Notch1的活化。此外，在體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子Krüppel樣因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)可上調(diào)miR-30的表達(dá)，從而抑制E選擇素、細(xì)胞間黏附分子ICAM、VCAM等一系列促炎因子的表達(dá)，起到抗炎作用[25]。血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)也可下調(diào)miR-30家族的表達(dá)水平[23]，這也可能是AngⅡ直接導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的原因之一。嘌呤霉素大鼠及體外足細(xì)胞損傷模型均已證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可維持miR-30的表達(dá)水平，并且，miR-30參與到糖皮質(zhì)激素對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用中[22]。應(yīng)用生物信息學(xué)的方法，使用預(yù)測(cè)軟件miRanda、TargetScan 及PicTar對(duì)miR-30a作用的靶基因進(jìn)行分析，結(jié)果提示miR-30均被預(yù)測(cè)可以靶向作用于糖皮質(zhì)激素受體。綜上可推測(cè)糖皮質(zhì)激素受體與miR-30之間可能存在相互調(diào)控關(guān)系，其機(jī)制有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

miR-30與小管-間質(zhì)損傷

除足細(xì)胞外，在腎臟中miR-30也表達(dá)于近端小管上皮細(xì)胞中，并且參與了腎纖維化的過(guò)程。線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)是一種表達(dá)于線粒體內(nèi)膜上的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。miR-30e可直接靶向作用于UCP2，在小鼠UUO模型及體外TGF-β1腎小管上皮細(xì)胞損傷過(guò)程中，miR-30e表達(dá)的減少直接上調(diào)UCP2，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的增多與腎臟纖維化的發(fā)生[26]。這一研究結(jié)果也提示，除足細(xì)胞外，miR-30在腎小管上皮細(xì)胞中也具有保護(hù)作用。在順鉑誘導(dǎo)的近端腎小管上皮損傷中，miR-30e的水平發(fā)生了顯著的下調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-30e可減少細(xì)胞的凋亡及線粒體的損傷[27]。同時(shí)，miR-30e也可直接調(diào)控snail1基因，影響TGF-β1引起的腎小管EMT(未發(fā)表資料)。Gutiérrez-Escolano等[28]對(duì)造影劑腎病的分子標(biāo)志物進(jìn)行研究。通過(guò)碘苯六醇誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生造影劑腎病，并且對(duì)血漿及腎組織進(jìn)行芯片分析，結(jié)果提示miR-30a、miR-30c及miR-30e均發(fā)生了顯著上調(diào)。

miR-30作為腎臟損傷臨床分子標(biāo)志物的研究

FSGS是一種以足細(xì)胞損傷、足突融合、蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯囊唤M臨床病理綜合征[29]。Zhang等[30]對(duì)活動(dòng)期及治療后完全緩解的FSGS患者尿液中分子標(biāo)志物的研究提示，miR-30a-5p不僅在FSGS患者的尿液中上調(diào)，并且，激素治療敏感的患者在接受治療8周后顯著下降。提示尿液miR-30水平與FSGS疾病活動(dòng)狀態(tài)相關(guān)。更重要的是，miR-30a-5p基線水平在預(yù)測(cè)FSGS的治療反應(yīng)上具有較高的敏感度和特異度(67.6%，56.3%)。此外，miR-30a-5p在膜性腎病及糖尿病腎病中也發(fā)生了上調(diào)，但是不能預(yù)測(cè)激素治療的效果。上述結(jié)果表明，miR-30可能是一種損傷相關(guān)的分子標(biāo)志物，并且可以預(yù)測(cè)激素的治療效果。在損傷狀態(tài)下，miR-30可能通過(guò)細(xì)胞壞死增加被動(dòng)釋放進(jìn)入循環(huán)和尿液中，也可能是以細(xì)胞外囊泡(EV)的形式，在損傷刺激下細(xì)胞主動(dòng)分泌EV的數(shù)量增多，其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步探索。在另一項(xiàng)研究中，針對(duì)微小病變腎病患兒的尿液分子標(biāo)志物研究中發(fā)現(xiàn)，miR-30a-5p在尿液與血液中均發(fā)生了顯著的上調(diào)[31]。此外，miR-30e-5p在糖尿病患者的血清中發(fā)生上調(diào)[33]。 在腎衰竭患者透析前后，血漿miR-30a的水平與血清肌酐及尿素氮有顯著的相關(guān)性，提示其可以作為腎衰竭患者評(píng)價(jià)透析效果的潛在臨床指標(biāo)[33]。

小結(jié):miR-30在腎臟中具有較高的表達(dá)量,時(shí)序性表達(dá)可促進(jìn)腎臟的發(fā)育。在成熟腎臟中，miR-30與足細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能維持密切相關(guān)。損傷因素可通過(guò)下調(diào)足細(xì)胞miR-30的水平從而導(dǎo)致足細(xì)胞骨架的損傷與細(xì)胞凋亡。同時(shí)，miR-30也參與了小管-間質(zhì)損傷的過(guò)程。臨床研究也提示，miR-30可作為腎臟損傷相關(guān)的分子標(biāo)志物，并與激素的療效相關(guān)。

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(本文編輯 青 松 加 則 律 舟)

MicroRNA-30 and kidney injury

LANG Yue，LIU Zhihong

National Clinical Research Center of Kidney diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

MicroRNA(miR) is a kind of endogenous single strand RNA, which post-transcriptionally regulates gene expression in eukaryocyte. MiR-30 family consists of 5 members, miR-30a through miR-30e. Previous studies revealed that miR-30 played an important role in kidney development as well as renal injury. Mechanism study demonstrated that they could protect podocyte by reducing apoptosis and cytoskeleton damage via inhibiting p53,Notch1 and calcium/calcineurin pathways. Meanwhile, miR-30e ameliorated interstitial fibrosis through regulating mitochondrial function in tubular epithelial cells. Clinical studies also suggested that urine miR-30a-5p could serve as a biomarker of adult FSGS and primary nephrotic syndrome in children, which was correlated with activity of disease and therapeutic effect of glucocorticoids.

microRNA-30 renal development podocyte injury interstitial fibrosis biomarker

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.011

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2016YFC0904100)，江蘇省創(chuàng)新能力建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)(BM2015004)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-09-03