壁層上皮細(xì)胞活化與腎小球疾病

張 炯 綜述 王金泉 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

壁層上皮細(xì)胞活化與腎小球疾病

張 炯 綜述 王金泉 審校

針對腎小球固有細(xì)胞的研究，促進(jìn)了腎小球疾病發(fā)病機制的了解。近年來，腎小球壁層上皮細(xì)胞(PECs)越來越受重視，PECs的正常生理功能和病理過程中的異?；罨?，與新月體、球性硬化等病變形成和轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。本文將討論PECs在維持腎小球正常結(jié)構(gòu)功能中的作用，分析目前已知可能參與PECs活化過程中的信號通路及其在腎小球疾病中潛在機制。

腎小球壁層上皮細(xì)胞 增殖 再生 新月體 腎小球硬化

腎小球壁層上皮細(xì)胞(parietal epithelial cells,PECs)是腎小球內(nèi)四種固有細(xì)胞之一。因其獨特的解剖學(xué)位置，可增殖、分化的特點，在腎臟疾病中的作用備受重視。近年來，研究發(fā)現(xiàn)無論生理或病理狀態(tài)下，腎臟存在不同表型的PECs及PECs的活化現(xiàn)象。PECs與腎臟疾病關(guān)系的研究主要集中在兩方面，一是PECs參與腎臟病理改變形成；二是PECs參與腎臟損傷的再生修復(fù)。目前有關(guān)PECs的研究主要見于新月體腎炎(CGN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、糖尿病腎病(DN)和膜性腎病(MN)等。本文擬對PECs功能及PECs活化在腎臟病理、再生修復(fù)中的作用及相關(guān)信號通路作一綜述。

PECs構(gòu)成

PECs類似鱗狀上皮細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)扁平，厚度僅為0.1～0.3 μm，細(xì)胞核部位增厚可達(dá)2.0～3.5 μm。正常大鼠PECs約占其腎小球固有細(xì)胞的14.8%。電鏡觀察，平均每個PEC有1～2個初級鞭毛；PECs細(xì)胞間有緊密連接[1-2]。

PECs活化過程通常伴細(xì)胞體積增大、細(xì)胞遷移和增殖現(xiàn)象增多、表達(dá)一些新的蛋白成分等，學(xué)者將其命名為活化的PECs(activated PECs,aPECs)(圖1)[3-4]。隨著研究的進(jìn)展，PECs的構(gòu)成和命名也主要基于兩方面特征，一是就細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行描述定義；二是就其功能進(jìn)行祖細(xì)胞相關(guān)定義(圖1)。在描述定義中，此類PECs表達(dá)固有蛋白如PAX2、claudin-1，這些標(biāo)志蛋白有助區(qū)分于其他腎小球固有細(xì)胞。在再生研究領(lǐng)域，學(xué)者就功能定義認(rèn)為，有一類PECs在表達(dá)固有蛋白同時還表達(dá)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白，被稱為壁層足細(xì)胞“parietal podocyte”[6-7]。因為PECs和足細(xì)胞發(fā)育具有同源性，成熟的足細(xì)胞再生增殖能力非常有限，而PECs在一定的條件下可出現(xiàn)增殖[3]。因此，這部分PECs活化后被認(rèn)為參與足細(xì)胞的修復(fù)。所以，有關(guān)PECs活化機制研究也集中在病變形成和組織損傷后修復(fù)兩方面[8]。

圖1 活化的腎小球壁層上皮細(xì)胞的命名PECs：腎小球壁層上皮細(xì)胞；描述性表述(左側(cè))：包囊壁上附著的綠色細(xì)胞是PECs；在血管極附近，PECs連續(xù)性地與足細(xì)胞(藍(lán)色)相連。有一類細(xì)胞介于上述兩種上皮細(xì)胞的中間狀態(tài)，稱為轉(zhuǎn)分化PECs；壁層足細(xì)胞通常位于血管極。在病理狀態(tài)下，PECs出現(xiàn)新的表型，此時的細(xì)胞被稱為活化的PECs(紅色)；祖細(xì)胞一類表述(右側(cè))：PECs具有祖細(xì)胞的功能，能夠參與細(xì)胞損傷后再生修復(fù)；此類細(xì)胞表達(dá)祖細(xì)胞標(biāo)志物(CD133或CD24)，稱為壁層上皮多能祖細(xì)胞(APEMP，綠色)，具有分別向足細(xì)胞(藍(lán)色)和腎小管上皮細(xì)胞(黃色)分化潛能；APEMP異常增殖也屬于PECs活化表現(xiàn)

PECs正常生理功能

生理環(huán)境下，PECs起到維持包囊壁完整性的功能[2,9]；此外，PECs通過其初級纖毛具有機械傳感性和收縮性，參與尿囊腔內(nèi)尿流動力學(xué)的形成[2]。PECs維持包囊壁的完整依賴于細(xì)胞間特殊的緊密連接結(jié)構(gòu)，其中存在多種細(xì)胞間緊密連接蛋白(如claudin-1)[2]。PECs數(shù)目進(jìn)行性減少可能導(dǎo)致包囊壁不完整。在抗腎小球基膜(GBM)腎炎中[2]，由于PECs間緊密連接破壞，囊壁破裂多見，導(dǎo)致原尿由囊壁漏出，進(jìn)而引起腎小球囊外炎性細(xì)胞聚集和囊外纖維化[10]。在蛋白尿情況下，原尿中蛋白含量增加；當(dāng)PECs周圍環(huán)境中蛋白含量增加時，PECs對白蛋白內(nèi)吞作用顯著增強[9]。

PECs活化與腎小球病變

腎小球固有細(xì)胞病變可能直接導(dǎo)致了某些慢性腎小球疾病的發(fā)生。 PECs是否是某些腎小球疾病形成的始動因素，過去研究并不多?；罨腜ECs除了發(fā)生增殖和形態(tài)學(xué)的改變外，Ki-67、CD44、磷酸化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)及其他一些特殊的分子標(biāo)志物也開始表達(dá)，這提示PECs活化可能參與了腎小球病變的發(fā)生發(fā)展[4,8]。

PECs活化與CGN 近年，通過小鼠細(xì)胞示蹤研究證實細(xì)胞性新月體細(xì)胞成分主要來自增殖的PECs，細(xì)胞性新月體中大量細(xì)胞除表達(dá)PECs標(biāo)志物(如PAX2，claudin-1)[11]。在大鼠模型中細(xì)胞性新月體細(xì)胞還可表達(dá)CD44、UCH-L1和細(xì)胞角蛋白(cytokeratin)[4]。由于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用，aPECs發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞性新月體向纖維細(xì)胞性新月體的轉(zhuǎn)變[4,11]。

雖然PECs是構(gòu)成新月體病變的主要成分細(xì)胞，但是PECs并不是新月體發(fā)生的始動因素，相反，CGN的始動病變因素是血管內(nèi)皮損傷。當(dāng)腎小球毛細(xì)血管袢壞死、破裂時，包囊內(nèi)血漿含量上升，血漿成分的暴露可能是PECs活化、增殖的始動因素。體外研究發(fā)現(xiàn)，加入血漿成分可促進(jìn)PECs活化，出現(xiàn)異常增殖現(xiàn)象[12]；然而，具體由血漿中哪種成分誘發(fā)PECs的活化尚不清楚[12]。

非血管炎癥性疾病中PECs的活化 Sicking等[10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)部分PECs病變、消亡，剩下的PECs也能出現(xiàn)活化、增殖，并且新生PECs覆蓋包囊壁。這項研究提示，PECs增殖不僅僅是來自炎癥因子的刺激。也許正是源于這種機制，在一些非血管炎癥性疾病，比如FSGS、DN和MN中也可觀察到aPECs。

FSGS 塌陷型FSGS(cFSGS)表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢的塌陷和上皮細(xì)胞增殖。長期以來，關(guān)于這類增殖細(xì)胞的類型一直存在爭議。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，增殖細(xì)胞來源于足細(xì)胞，在增殖過程中因為細(xì)胞去分化而丟失了足細(xì)胞表型，重新進(jìn)入有絲分裂[13]。然而，在cFSGS模型研究中發(fā)現(xiàn)，增殖的細(xì)胞廣泛表達(dá)PECs標(biāo)志物[13-14]。此外，通過敲除p21構(gòu)建cFSGS模型，細(xì)胞示蹤發(fā)現(xiàn)增殖的上皮細(xì)胞來自aPECs，廣泛表達(dá)PECs標(biāo)志物，而不是足細(xì)胞去分化[15]。在FSGS病變早期，表現(xiàn)為足細(xì)胞損傷、脫落，裸露的GBM與PECs黏連。目前認(rèn)為足細(xì)胞損傷、脫落是造成GBM裸露的直接原因，PECs的確切作用并不清楚。在FSGS患者和動物模型中，Moeller等[16]卻發(fā)現(xiàn)，發(fā)生FSGS的始動因素可能是PECs的活化造成上皮細(xì)胞之間的黏連，aPECs產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而引起足細(xì)胞損傷、脫落，硬化病變形成。

DN 部分DN患者，尤其是DN晚期可見aPECs。在DN模型中，伴隨著足細(xì)胞損傷、蛋白尿增加， PECs活化增加[17]。DN中PECs活化的機制尚不清楚，目前認(rèn)為DN晚期內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損導(dǎo)致血漿成分滲出，可能是激活PECs的主要因素。近來還有研究發(fā)現(xiàn)，DN中伴隨足細(xì)胞數(shù)目減少，血管袢區(qū)域有一組細(xì)胞同時表達(dá)PECs和足細(xì)胞相關(guān)蛋白，這項研究則提示了DN中PECs活化可能還參與到足細(xì)胞損傷后的修復(fù)過程[18]。

其他腎小球疾病 在MN、腎小球硬化病變、血栓性微血管病中偶爾也能看見PECs活化現(xiàn)象[19]，發(fā)生機制不明，主要作用可能還是與病變形成和足細(xì)胞損傷修復(fù)有關(guān)。

PECs活化參與腎臟再生修復(fù)

近年來，關(guān)于PECs作為腎臟潛在祖細(xì)胞的功能研究最受關(guān)注。Lasagni等[7]首先在人類腎臟發(fā)現(xiàn)一組PECs亞群表達(dá)祖細(xì)胞蛋白如糖基化CD133(glycCD133)和CD24，認(rèn)為此類細(xì)胞類似干細(xì)胞功能，具有多向分化能力。比如，在包囊壁近血管極附近的細(xì)胞在表達(dá)祖細(xì)胞標(biāo)志物同時也逐漸表達(dá)足細(xì)胞細(xì)胞標(biāo)志物(圖1)[5]。PECs活化后的這種自我復(fù)制、轉(zhuǎn)分化能力，在腎臟生理和腎臟再生學(xué)研究中有重要意義。

PECs活化后的自我復(fù)制更新 首先，研究發(fā)現(xiàn)，aPECs可完成自我修復(fù)。當(dāng)PECs局灶性地?fù)p傷、脫落后，可見周邊PECs活化、增殖現(xiàn)象，超微結(jié)構(gòu)可見新生的PECs能夠再次與周圍細(xì)胞形成緊密連接，覆蓋包囊壁[10]。

PECs活化后的足細(xì)胞再生修復(fù) 其次，近來關(guān)于PECs活化在足細(xì)胞損傷后的再生修復(fù)研究報道日益增多。Lasagni等[8]指出，具有祖細(xì)胞功能的PECs在不同條件下可發(fā)揮適度增殖參與疤痕修復(fù)或向足細(xì)胞分化，參與足細(xì)胞損傷后的再生修復(fù)。目前雖然缺乏足夠的證據(jù)證實PECs轉(zhuǎn)分化成為成熟足細(xì)胞，但一系列細(xì)胞示蹤實驗提示，aPECs與足細(xì)胞數(shù)目、功能恢復(fù)密切相關(guān)。

PECs和足細(xì)胞均來源于間充質(zhì)細(xì)胞，在S形小體形成后期，PECs和足細(xì)胞開始逐漸分化成熟，表現(xiàn)出各自獨特的細(xì)胞特征。Ronconi等[5]發(fā)現(xiàn)glyCD133和CD24雙陽性的細(xì)胞散在分部于包囊壁，近球門部上述兩種蛋白表達(dá)逐漸減弱，并開始表達(dá)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白。多項細(xì)胞示蹤實驗顯示，位于球門部的PECs活化后向腎小球毛細(xì)血管袢區(qū)遷移，并同時表達(dá)足細(xì)胞和PECs標(biāo)志蛋白[20-22]。我們前期研究報道[23]，在FSGS動物模型中，當(dāng)足細(xì)胞損傷后，PECs活化、增殖明顯增強，足細(xì)胞相關(guān)蛋白如synaptopotin、WT-1等表達(dá)量增加。在BTBR ob/ob糖尿病小鼠模型中，伴隨PECs的增殖，足細(xì)胞密度也增加，提示DN模型中PECs活化后可能新生為足細(xì)胞[24]。

PECs活化過程中的信號通路

隨著PECs活化研究的深入，有關(guān)PECs活化過程中相關(guān)信號通路研究也日益增多。對PECs活化機制的研究有助于尋找新的干預(yù)靶點。

Notch通路 Notch通路在細(xì)胞分化、遷移方面起到重要作用[25]。當(dāng)腎小球發(fā)育完全后，Notch通路活性下降；但是，不論在HIV相關(guān)腎病、FSGS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和DN，亦或相似的動物疾病模型中均可見該通路異?；罨痆25]。研究認(rèn)為，該通路在PECs活化，參與足細(xì)胞修復(fù)過程中起重要作用。在cFSGS小鼠模型中，Notch1表達(dá)上調(diào)主要發(fā)生在PECs[26]。抑制Notch通路活化可抑制模型動物中PECs增殖；在體外實驗中，抑制PECs的Notch通路的結(jié)果是細(xì)胞遷移受到抑制，并開始表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞表型。由此推測，抑制Ntoch通路可能誘導(dǎo)了PECs向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。Lasagni等[27]報道，CD24+CD133+細(xì)胞中Notch3明顯高表達(dá)。給SCID小鼠注射阿霉素建立FSGS模型，阻斷Notch通路，抑制了CD24+CD133+增殖，蛋白尿增多，足細(xì)胞損傷加重[27]。

Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin通路在腎單位形成過程中起重要作用[20]。近來Kato等[28]研究顯示，當(dāng)足細(xì)胞出現(xiàn)損傷后，Wnt通路可能再度活化。Wnt/β-catenin調(diào)節(jié)足細(xì)胞和PECs標(biāo)志物的表達(dá)；強化Wnt/β-catenin信號，足細(xì)胞將失去分化成熟標(biāo)志物表達(dá)，PECs特異標(biāo)志物的表達(dá)上調(diào)；相反，抑制β-catenin信號將促進(jìn)足細(xì)胞表達(dá)其特有蛋白podocin和WT-1。

人肝素結(jié)合性表皮生長因子(HB-EGF)/EGFR通路 正常PECs不表達(dá)HB-EGF；在CGN和部分cFSGS及FSGS黏連部位，PECs和足細(xì)胞表達(dá)HB-EGF和 HB-EGF的受體(EGFR)[29]。在CGN模型中，不論HB-EGF缺陷或敲除HB-EGFR基因，均可減輕CGN病變的進(jìn)展。該結(jié)果提示HB-EGF/EGFR通路在PEC活化、新月體形成過程中起重要作用[29]。

CXCR4/SDF-1通路 生理情況下，CD24+CD133+PECs偶有表達(dá)CXCR4。在CGN中，尤其是PECs增生部位CXCR4表達(dá)量顯著升高。PECs中CXCR4過表達(dá)，伴隨足細(xì)胞中相應(yīng)的配體基質(zhì)細(xì)胞因子1(SDF-1)上調(diào)。文獻(xiàn)報道CXCR4/SDF-1軸介導(dǎo)了PECs和足細(xì)胞之間的相互作用，CXCR4/SDF-1通路可能介導(dǎo)了PECs活化和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生[30]。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)/AT1受體通路 一些炎性細(xì)胞可以通過生物酶，比如單核-巨噬細(xì)胞釋放的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)產(chǎn)生Ang Ⅱ。Ang Ⅱ激活A(yù)ng Ⅱ 1型(AT1)受體?；罨腁ng Ⅱ/AT1受體信號通路在細(xì)胞增殖、遷移中起重要作用。研究顯示，ACE抑制劑能減輕模型動物新月體和硬化病變；AT1受體阻斷劑(ARB)可明顯減輕由Ang Ⅱ引起的PECs增殖和細(xì)胞外膠原成分增加[31]。

ERK通路 多項研究顯示，PECs活化及向足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的過程中phospho-ERK (pERK)表達(dá)增加。我們前期兩項FSGS動物模型研究示，糖皮質(zhì)激素和ACE抑制劑治療會伴隨著PECs活化足細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)量的上升及pERK表達(dá)增多；抑制ERK信號通路，嚴(yán)重影響PECs的分化和增殖[23,32]。

其他信號通路 近來研究發(fā)現(xiàn)miR-193a可能是PECs和足細(xì)胞分化調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。抑制PECs中miR-193a可促進(jìn)足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，并能緩解模型動物新月體病變和蛋白尿程度[3]。Kurayama等[33]發(fā)現(xiàn)氨基酸轉(zhuǎn)運體2(LAT2)通過刺激PECs中的mTORC1信號通路在CGN的發(fā)病機制中起重要作用。采用依維莫司(everolimus)抑制mTORC1，可緩解PECs增殖。正常腎小球中Src抑制蛋白激酶C底物(SSeCKS)在PECs中高表達(dá)。SSeCKS可通過抑制細(xì)胞質(zhì)中的cyclin D1蛋白，使細(xì)胞處于非活化狀態(tài)。一旦SSeCKS被磷酸化，介導(dǎo)cyclin D1從胞質(zhì)向胞核轉(zhuǎn)移。SSeCKS敲除小鼠模型中，可見PECs的增殖及細(xì)胞核cyclin D1表達(dá)增加。這項研究發(fā)現(xiàn)提示SSeCKS/cyclin D1通路在PECs有絲分裂和細(xì)胞增殖中的作用[34]。

小結(jié)：在CGN和非炎癥腎小球疾病中均可見PECs活化，但是活化誘因和具體的作用機制不盡相同。最近越來越多的研究內(nèi)容展現(xiàn)了PECs活化過程中可能參與的信號通路，未來的研究方向?qū)⒏嚓P(guān)注一些經(jīng)典的動物試驗，尤其是條件基因敲除模型、體內(nèi)細(xì)胞示蹤模型研究，探尋可能有臨床干預(yù)意義的分子調(diào)控靶點。

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(本文編輯 青 松)

Activation of parietal epithelial cells and glomerular diseases

ZHANG Jiong，WANG Jinquan

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing Clinical School of the second Military Medical University,Nanjing 210016,China

In last decades, the attention was focused on the biology and role of glomerular resident cells in health and disease. More recently, the glomerular parietal epithelial cell (PEC) has been under active study, leading to a better understanding and definition of how these cells behave normally, and their potential roles in glomerular diseases. In current review, we will discuss latest observations and model systems to study PECs.

glomerular parietal epithelial cells proliferation regeneration crescent glomerulosclerosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.009

國家自然科學(xué)基金(81400722)，國家科技支撐計劃課題(2015BAI12B05)，南京總醫(yī)院課題項目(2014002)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(張 炯)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-30