SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效觀察

萬　弦,崔玉霞,黃玉瑛,范　麗,袁　芳

(貴州省人民醫(yī)院兒科,貴陽 550002)

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SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效觀察

萬弦,崔玉霞△,黃玉瑛,范麗,袁芳

(貴州省人民醫(yī)院兒科,貴陽 550002)

[摘要]目的觀察舌下特異性免疫治療(SLIT)兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效，并對其治療過程中發(fā)生免疫耐受的部分機制進行研究，為哮喘的聯(lián)合治療提供良好的臨床證據(jù)。方法對30例4～14歲螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎患兒，采用舌下含服粉塵螨滴劑法治療觀察1年，綜合評價其臨床控制情況及血清sIgE和sIgG4變化。結(jié)果與治療前相比，哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(VAS)評分，哮喘控制問卷(ACQ)評分均顯著下降，哮喘PEF占預計值百分數(shù)上升，血清sIgE值降低、sIgG4值升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；整個治療期間30例患兒僅有2例在最初用藥時曾出現(xiàn)過胸悶，其余均未見嚴重不良反應。結(jié)論SLIT治療兒童螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎安全有效。

[關(guān)鍵詞]舌下特異性免疫治療；支氣管哮喘；變應性鼻炎；粉塵螨

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,變應性鼻炎是鼻黏膜發(fā)生慢性炎癥的一種反應性疾病，其均為IgE介導的過敏性疾病[1-2]，二者常常同時發(fā)生，且患病率呈逐年上升趨勢。粉塵螨是我國過敏性疾病的最主要致敏原[3]，而過敏原致敏與暴露是哮喘發(fā)展和急性發(fā)作的風險因素,為觀察舌下特異性免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)治療螨性支氣管哮喘合并過敏性鼻炎的臨床療效及治療過程中發(fā)生免疫耐受的部分相關(guān)機制，筆者進行了以下研究。

1資料與方法

1.1一般資料入選30例病例，均為2009年5月至2012年12月在該院就診的螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎患兒，其中，男20例，女10例，年齡4～14歲，平均7.7歲。支氣管哮喘診斷參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2008年修訂)[4]；變應性鼻炎診斷參考《變應性鼻炎診斷和治療指南》(2010年,重慶)[5]。所有入選者應符合以下條件：(1)4歲以上對粉塵螨過敏(皮膚過敏原檢測為粉塵螨陽性：+++～++++)；(2)被診斷為過敏性哮喘及變應性鼻炎的患兒；(3)之前無免疫治療史。在這些患兒開始SLIT之前，首先將治療的目的、方法、風險以及隨訪要求等告知受試者的監(jiān)護人，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法采用粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司)進行SLIT。首先給藥為遞增治療，每天1次，第1周用1號(蛋白濃度為1 μg/mL)，第2周用2號(蛋白濃度為10 μg/mL)，第3周用3號(蛋白濃度100 μg/mL)，1～3號每周7 d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴。第4周進入劑量維持治療，使用暢迪4號(蛋白濃度為333 μg/mL)，每天1次，每次3 滴。治療期間可使用其他對癥治療藥物。研究周期為1年的治療期，在整個治療期間，要求家長或年齡較大的患兒堅持每天寫哮喘日記，如有過敏癥狀出現(xiàn)或加重，不耐受現(xiàn)象發(fā)生，需記錄具體癥狀、發(fā)生時間、嚴重程度、處理方式、用藥種類及劑量、持續(xù)時間等，定期到免疫哮喘?？崎T診隨訪，試驗期間需對患者進行17次面談隨訪，隨訪第5～17次中，每2次面談隨訪之間進行1次電話隨訪，隨訪時查看日記卡記錄內(nèi)容,了解患兒的用藥及耐受情況。試驗結(jié)束后，復查各項臨床及實驗室指標，對治療前后哮喘日間，夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(visual analog scale，VAS)評分、哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分、哮喘PEF占預計值百分數(shù)，血清sIgE、sIgG4值及不良事件進行分析比較。

1.2.2臨床療效判定標準(1)哮喘日間、夜間癥狀評分：根據(jù)“氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶”癥狀評估并記錄哮喘癥狀評分；①哮喘日間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為有少許癥狀，持續(xù)很短；2分為2次或以上很短的癥狀；3分為1天中較多時間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；4分為1天中較多時間癥狀較重，對生活和工作有影響；5分為癥狀嚴重，以至患者不能工作及正常生活。②哮喘夜間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為醒來1次或早醒；2分為醒來兩次或更多，包括早醒；3分為醒來多次；4分為晚上不能入睡。(2)鼻炎癥狀及體征變化，①鼻癥狀評分采用中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會(2004年，蘭州) 制定的標準：鼻部癥狀總分為4 項癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢)得分的總和。②鼻體征評分采用中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會(2004 年，蘭州) 制定的標準：下鼻甲與鼻底鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變息肉形成，記為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記為2分；鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記為1分[6]。(3)用藥評分：記錄用藥總劑量，并按照相關(guān)方式進行藥物換算[7-8]。(4)VAS評分：使用一把10 cm長的移動標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0”分和“10”分，0分代表無任何哮喘(鼻炎)癥狀，10 分代表最大程度的哮喘(鼻炎)癥狀和不適?；純夯蚧純罕O(jiān)護人在標尺上指出代表患兒癥狀程度的相應位置，醫(yī)師對其指出的位置作出評分。(5)ACQ評分：患兒在家長幫助下回答在過去1 周中下列問題；①夜里平均幾次由于哮喘憋醒；②早晨醒來時哮喘癥狀有多嚴重；③哮喘對活動有怎樣的限制；④哮喘經(jīng)歷過多少呼吸短促；⑤喘息的時間有多少；⑥每天噴多少短效支氣管擴張劑(如沙丁胺醇)；⑦未用支氣管擴張劑前的FEV1預計值。7個項目總分數(shù)為42分，0分為完全控制哮喘，42分為無法控制哮喘，將7項回答得分平均得到最終的分數(shù)為0(完全控制)～6(控制極差)分。

1.3檢測項目(1)皮膚點刺試驗(skin prick test,SPT):采用浙江我武生物科技有限公司提供皮膚點刺試劑(蛋白濃度為1.0 mg/mL)，按操作規(guī)程由專人操作，點刺20 min后觀察變應原反應情況，以組胺陽性丘疹大小為標準判定結(jié)果，“+”以上判定為陽性。(2)血清sIgE和sIgG4檢測：治療前后分別采集患兒靜脈血，每次3 mL，進行離心處理，取上層血清于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，最后采用酶?lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定患者血清中粉塵螨特異性的sIgE、sIgG4水平，試劑購自英國Binding Site 公司。(3)肺功能測定：采用德國耶格生產(chǎn)的Master screanpaed型肺功能儀測定治療前后PEF占預計值的百分數(shù)。

2結(jié)果

2.1哮喘日、夜間癥狀評分患兒治療前的哮喘日間癥狀評分為(0.78±0.69)分，治療1年后的日間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療前的哮喘夜間癥狀評分為(0.57±0.50)分，治療1年后的夜間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2鼻癥狀及體征評分患兒治療前的鼻炎癥狀總分為(6.21±2.04)分，治療1年后的為(2.40±1.70)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，治療前的鼻炎體征評分為(1.69±0.63)分，治療1年后為(0.54±0.50)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.3用藥評分患兒治療半年時的用藥評分為(275.83±69.80)分，治療1年后的用藥評分為(196.28±88.75)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。在治療半年內(nèi)有2例哮喘急性發(fā)作用藥患兒，治療1年后，未再出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作患兒，見表2。

2.4VAS評分患兒治療前的哮喘VAS 評分為(2.15±1.45)分，治療1年后的VAS 評分為(0.85±0.59)分，與治療前相比，VAS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療前的VAS評分為(4.71±2.06)分，治療1年后的VAS評分為(1.35±1.01)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.5ACQ評分患兒治療前的ACQ評分為(0.34±0.19)分，治療1年后的ACQ評分為(0.00±0.02)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.6治療前后PEF占預計值百分數(shù)的變化患兒治療前的哮喘PEF占預計值百分數(shù)為(100.78±20.66)%，治療1年后的PEF占預計值百分數(shù)為(110.37±18.09)%，與治療前相比，上升了(9.03±6.04)%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.7治療前后SPT粉塵螨的變化30例患兒治療前后均進行了粉塵螨皮膚點刺試驗，治療前均為+++～++++,治療1年后粉塵螨SPT級別不變的有25例，占83%，陽性級別增加的有1例，占3%，陽性級別降低的有4例，占13%。用等級資料的非參數(shù)秩和檢驗發(fā)現(xiàn),治療后皮膚SPT粉塵螨無顯著性變化(P>0.05)。

2.8不良反應30例SLIT治療患者中，有2例在最初用藥時曾出現(xiàn)胸悶，持續(xù)時間較短，能自行恢復，未對SLIT的繼續(xù)治療產(chǎn)生影響。在整個治療期間30例患者均未見嚴重不良反應。

表1　治療前后臨床觀察指標的變化±s)

2.9血清sIgE和 sIgG4變化患兒治療前的哮喘血清粉塵螨sIgE檢測值為(83.36±12.33)kUA/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgE檢測值為(66.71±16.14)kUA/L，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療前的哮喘血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(50.54±17.74)wu/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(64.89±16.39)wu/L，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2　SLIT治療1年前后sIgE和sIgG4值

3討論

支氣管哮喘是多種細胞參與的一種慢性炎癥，這其中包括肥大細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等，其發(fā)病機制和特異性的IgE增高有關(guān)。

變應性鼻炎(anergic rinitis，AR)亦稱過敏性鼻炎，是特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的以炎癥介質(zhì)釋放為開端的鼻黏膜慢性炎性反應性疾病，和哮喘密切相關(guān)，均屬Ⅰ型變態(tài)反應性疾病。近年來，許多研究表明，鼻黏膜與支氣管黏膜之間存在一定的共性，臨床診斷中，大多數(shù)哮喘患者均伴有鼻炎。故形成了“一個氣道，一種病”的概念。當對其中一種疾病進行治療時，往往另一種疾病也可以得到有效緩解。

免疫治療是目前惟一有可能通過免疫調(diào)節(jié)機制改變變應性疾病自然進程的對因治療方式。傳統(tǒng)的皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)療效確切，但因其給藥方式痛苦和易造成嚴重不良反應(如哮喘的急性發(fā)作和過敏性休克等)等缺點限制了其應用。而SLIT因其安全、療效確切、服用方便等，尤其適合于兒童。

臨床證據(jù)表明[8-9]，特異性免疫治療方法已經(jīng)得到多數(shù)學者的認可。其不僅能夠預防哮喘的發(fā)生，同時還能有效地治療哮喘和防止變應性鼻炎向過敏性哮喘轉(zhuǎn)變。

通過對血清sIgE和sIgG4進行檢測，可以反映機體對過敏原的敏感狀態(tài)。變應原進入機體后主要誘發(fā)Th2細胞介導的免疫反應。Th2細胞產(chǎn)生的細胞因子IL-4和IL-13可激活免疫球蛋白ε類重鏈恒定區(qū)(Cε)的轉(zhuǎn)錄，從而令B細胞產(chǎn)生大量IgE[10-11]。雖然在特異性T細胞中外周耐受已被證實，但在過敏原SLIT期間，B細胞產(chǎn)生特異性IgE抗體的能力并沒有消失。本研究顯示血清粉塵螨sIgE檢測值明顯下降，血清粉塵螨sIgG4檢測值明顯上升，證明經(jīng)SLIT后，特異性免疫應答可從IgE向IgG4占優(yōu)勢的表型轉(zhuǎn)化，IgG與IgE競爭性結(jié)合變應原而抑制IgE介導的嗜堿性粒細胞及肥大細胞釋放炎性介質(zhì)，從而減輕過敏性炎癥，參與SLIT誘導的對變應原的免疫耐受,具有特異性抗體的調(diào)節(jié)作用。

本研究顯示，經(jīng)過12個月的SLIT后，患兒哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎VAS評分，ACQ評分均顯著下降；哮喘PEF占預計值百分數(shù)上升，血清粉塵螨sIgE明顯下降，血清粉塵螨sIgG4明顯上升。所有研究結(jié)果均顯示SLIT有良好的臨床療效。30例SLIT患者中，有2例在最初用藥時曾出現(xiàn)胸悶，且持續(xù)時間較短，能自行恢復，未對SLIT的繼續(xù)治療產(chǎn)生較大影響，未見嚴重不良反應。故SLIT是目前針對兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的安全有效的方法。

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doi:·經(jīng)驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.028

作者簡介：萬弦(1982-),碩士,住院醫(yī)師,主要從事兒科學感染與免疫方面的研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail:cuiyuxia1969@163.com。

[中圖分類號]R765.21

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)08-1086-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-17)