血液凈化在危重癥患兒中的應用研究

黨　潤,楊鎰宇,洪　婕,武志遠,余　莉,左云龍

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童重癥監(jiān)護室　510120)

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·經(jīng)驗交流·

血液凈化在危重癥患兒中的應用研究

黨潤,楊鎰宇△,洪婕,武志遠,余莉,左云龍

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童重癥監(jiān)護室510120)

[摘要]目的探討血液凈化(BP)在危重癥患兒救治過程中的作用及其機制 。方法回顧性分析了2012年10月到2014年5月在該院兒童重癥監(jiān)護室(PICU)進行BP治療的30例危重癥患兒的臨床表現(xiàn)和治療過程。30例患兒中， 年齡2個月至12歲，男16例，女14例，其中13例為重癥噬血細胞綜合征(HPS)，10例為重度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，7例為急性肝功能衰竭(ALF)。結(jié)果30例患兒中單純進行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療(CVVH)9例，單純進行血漿置換(PE)5例， CVVH聯(lián)合PE治療16例。共進行PE治療63次，CVVH治療47次。30例患兒中存活21例，死亡9例，總體存活率達到70%，其中重癥HPS的生存率為61.5%(8/13)，重度ARDS的生存率達到80.0%(8/10)。結(jié)論BP治療逐步應用于PICU，在重度ARDS患兒等危重癥患兒的救治中可能發(fā)揮重要作用。

[關(guān)鍵詞]血漿置換；血液濾過；危重病；兒童

血液凈化(blood purification，BP)是將患者的血液引出體外通過一定的凈化裝置，除去其中的某些致病物質(zhì)，達到凈化血液目的的一種治療技術(shù)。近年來，BP技術(shù)迅速發(fā)展，已經(jīng)從單純的腎臟替代治療擴展到多器官功能支持，與機械通氣和全胃腸外營養(yǎng)并稱為重癥監(jiān)護病房中最重要的治療手段[1]。BP技術(shù)在成人膿毒癥及多器官功能障礙綜合征(multiple organdys function syndrome，MODS)中已廣泛使用，并逐步應用于兒童危重癥的救治。本文總結(jié)了本院兒童重癥監(jiān)護室(pediatric intensive care unit，PICU)進行BP治療的30例危重癥患兒的臨床資料，現(xiàn)分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年10月至2014年5月在本院PICU進行BP治療的30例危重癥患兒為研究對象，年齡2個月至12歲，其中男16例，女14例。13例為重癥噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，10例為重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，7例為急性肝功能衰竭(acute liver failure，ALF)。

1.2方法采用頸內(nèi)靜脈或股靜脈穿刺術(shù)置入8F單針雙腔中心靜脈導管用于進行BP，并盡可能再建立另外一條中心靜脈通路用于泵入血管活性藥物和進行中心靜脈壓監(jiān)測。使用Baxter公司 BM25血液凈化機，BP前用新鮮冰凍血漿或全血100～200 mL預沖管路。主要采取連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療(continuous vena-venous hemofiltration，CVVH)和血漿置換(plasmapheresis,PE)兩種血液凈化方式單獨或組合進行治療。血漿置換量為患兒血漿量的1.5倍，計算方法:(60～70)mL×體質(zhì)量(kg)×(1-HCT)×1.5，其中HCT為紅細胞壓積，部分體質(zhì)量較大患兒用5%人血清蛋白替代部分血漿。血泵速度為5～10 mL·kg-1·min-1，置換液速度為50～75 mL·kg-1·h-1，超濾速度=(估計累計總?cè)氤?生理需要量)/血濾時間(mL/h)。肝素首劑20～50 U/kg，檢測活化凝血時間(activated clotting time，ACT)或部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)達到正常值的1.5倍開機，隨后肝素20～50 U·kg-1·h-1持續(xù)泵入，每1～2小時檢測ACT，保持ACT 180～220 s。如有出血風險患兒，可使用肝素10～40 U·kg-1·h-1局部抗凝，并在濾器后按1 mg∶1 mg(魚精蛋白∶肝素)比例持續(xù)輸注魚精蛋白，使濾器前ACT>220 s和患兒外周血ACT<180 s。停機前0.5 h停用肝素，停機后復測ACT，大于160 s則使用與末2 h肝素用量等比例的魚精蛋白中和。

2結(jié)果

2.1重癥HPS13例重癥HPS患兒，年齡3個月至6歲，其中男7例，女6例， 2例單純進行PE治療，其余11例均進行PE聯(lián)合CVVH治療。13例患兒除有持續(xù)發(fā)熱，血兩系或三系降低，肝脾腫大，血清鐵蛋白升高等HPS表現(xiàn)外，同時合并呼吸衰竭，入室后均予氣管插管呼吸機輔助通氣。8例存活患兒中，3例(2例為EB病毒相關(guān)性HPS，1例為幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎合并HPS)經(jīng)過BP治療后病情緩解，繼續(xù)使用激素和免疫抑制劑鞏固治療，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)專科繼續(xù)治療。另外5例無明確病因，采用多次PE聯(lián)合CVVH治療后病情緩解，未使用激素和免疫抑制劑，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，實驗室指標基本恢復正常，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)普通內(nèi)科繼續(xù)治療，最終臨床痊愈出院，28 d生存率為61.5%(8/13)。死亡5例患兒早期乳酸脫氫酶(LDH)顯著升高(LDH>2 500 U/L)，在治療過程中乳酸進行性升高(LAC>10 mmol/L)，最后因肺出血或多器官功能衰竭死亡。

2.2重度ARDS10例重度ARDS患兒，年齡4個月至12歲，其中男4例，女6例，均達到2011年歐洲重癥醫(yī)學會關(guān)于重度ARDS的柏林診斷標準[2]:起病或呼吸癥狀加重后1周X線片或CT掃描示雙肺致密影；無法用心力衰竭或液體過負荷完全解釋的呼吸衰竭；頑固性低氧血癥[氧合指數(shù)(P/F)<100，呼氣末正壓(PEEP)>10 cm H2O]。在高參數(shù)機械通氣下采用ARDS的治療策略：保護性小潮氣量通氣，適當?shù)腜EEP，液體控制，部分患兒采取俯臥位通氣，間斷肌肉松弛及肺復張等治療策略[3]。1例患兒采用高頻振蕩通氣。在常規(guī)抗感染及支持治療基礎(chǔ)上采用BP治療，10例患兒共進行PE治療5次，CVVH治療17次，每次24～48 h，每24小時更換血液濾過器1次。10例患兒經(jīng)過BP治療后呼吸機參數(shù)均有所下降，氧合改善見表1，其中8例病情逐漸好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，2周至1個月撤機后轉(zhuǎn)普通病房，最后痊愈出院。其余2例死亡，1例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡并ARDS患兒，經(jīng)CVVH聯(lián)合PE治療后肺部情況也明顯好轉(zhuǎn)，但后期合并消化道大出血、急性腎功能衰竭死亡；另外1例為膿毒血癥合并ARDS患兒，經(jīng)過血液凈化治療肺部情況好轉(zhuǎn)，但由于出現(xiàn)腦功能衰竭家長要求放棄治療后死亡。

表1　　重度ARDS患兒血液凈化治療前、后相關(guān)指標的變化

FiO2:吸氧分數(shù)；PIP：吸氣峰壓；a:高頻振蕩通氣平均氣道壓；-：此項無數(shù)據(jù)。

2.3ALF7例ALF患兒年齡2個月至3歲，其中男5例，女2例，6例為不明原因肝功能衰竭，另外1例考慮為瑞氏綜合征，所有患兒均達到兒童ALF的診斷標準[4]。3例經(jīng)過單純PE治療，其余4例經(jīng)過PE聯(lián)合CVVH治療，共進行PE治療32次，CVVH治療14次，其中5例患兒經(jīng)過BP治療凝血功能明顯改善，血氨水平下降，意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)普通病房繼續(xù)治療，其中1例肝功能有所改善后順利完成肝移植；另2例死亡，1例為家屬放棄治療后患兒死亡，1例為瑞氏綜合征患兒BP治療后病情無改善，最后出現(xiàn)肺出血死亡。

2.4并發(fā)癥本研究觀察到的主要并發(fā)癥包括低血壓、低體溫、出血、凝血/堵管、血小板減少等，處理方法見表2。

表2　　血液凈化過程中的并發(fā)癥及其處理

3討論

近年來BP技術(shù)迅速發(fā)展，逐步從單一血液透析向血液透析濾過、血液灌流、血漿置換、免疫吸附、持續(xù)性腎臟替代治療、人工肝等多種治療模式轉(zhuǎn)變，已從單純腎臟替代治療擴展到多器官的支持。BP不僅可以糾正代謝紊亂，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，還可以清除毒素和炎癥介質(zhì)，調(diào)整免疫狀態(tài)和改善器官功能，因此對于嚴重的代謝紊亂、膿毒血癥、免疫紊亂及多器官功能障礙都有效果[5]。重癥監(jiān)護病房常用的BP模式是PE和CVVH，前者主要清除大分子的免疫復合物、改善凝血功能，常用于免疫系統(tǒng)疾病和凝血功能障礙，如溶血尿毒癥、血栓性血小板減少性紫癜、HPS及ALF，而后者則更利于炎癥因子和水分的清除，多用于膿毒血癥和多器官功能障礙。HPS是導致多器官功能障礙(MODS)的常見危重癥之一，病情進展迅速，病死率高。HPS分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS，前者為常染色體隱性遺傳病，后者的發(fā)病機制雖尚未完全清楚，但免疫功能紊亂在繼發(fā)性HPS發(fā)病中的重要作用已得到公認[6]。盡管原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS的發(fā)病機制不同，但病理生理機制相同，其特點為細胞毒性T細胞和巨噬細胞增殖與活化，高細胞炎癥因子血癥，T細胞和自然殺傷(NK)細胞功能缺陷。BP治療可迅速控制發(fā)熱、清除大量細胞因子、調(diào)整免疫狀態(tài)、改善器官功能、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，因此對于HPS所導致的MODS理論上應該有效。臨床上也有越來越多的PICU醫(yī)生將BP技術(shù)應用于重癥HPS的救治，并取得一定效果[7]。本研究主要采取了PE和CVVH兩種BP方式治療繼發(fā)性HPS，采取PE是基于糾正免疫功能紊亂和改善凝血功能，采取CVVH則是利用它清除炎癥介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及器官支持等功能。13例重癥HPS患兒中，8例經(jīng)過BP治療后病情緩解至痊愈，總體生存率達到61.5%(8/13)。

ARDS是指肺內(nèi)、外嚴重疾病導致以肺毛細血管彌漫性損傷、通透性增強為基礎(chǔ)，以肺水腫、透明膜形成和肺不張為主要病理變化，以進行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥為臨床特征的綜合征。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)救治全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)及MODS患者取得很大進展，ARDS常作為MODS在肺部的表現(xiàn)，是MODS的重要組成部分，兩者有著相同的發(fā)病機制，鑒于CBP治療在MODS治療中的良好效果，CBP也越來越多地用于ARDS的治療，并且陸續(xù)出現(xiàn)用于小兒ARDS的相關(guān)報道[8]。本組10例ARDS患兒基礎(chǔ)疾病不同，均達到重度ARDS的診斷標準，在常頻或高頻高參數(shù)機械通氣下、抗感染及支持治療同時，采取CVVH治療，合并有免疫系統(tǒng)疾病患兒(如1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡)同時聯(lián)合PE治療，所有患兒均順利完成BP治療，比較治療前后呼吸機參數(shù)均明顯下調(diào)，P/F得到改善。本組重度ARDS的治愈率達到80.0%(8/10)，顯示CVVH在重度ARDS合并膿毒癥治療中發(fā)揮的積極作用，其機制可能是由于CVVH治療可清除大量炎性介質(zhì)及水分，改善毛細血管通透性，減輕ARDS所致的肺水腫等。

ALF在兒童期主要原因為先天性膽道閉鎖，遺傳代謝性疾病及藥物、毒物和不明原因?qū)е拢渲胁幻髟虻腁LF在大于1歲ALF患兒中占到近50%[9]，本文7例ALF病例中6例為病因不明，且均已達到重度ALF及肝移植的指征[10]。雖然肝移植已成為兒童終末期肝病的標準治療手段，但由于供體受限及兒童肝移植技術(shù)在國內(nèi)尚未廣泛開展，這使得大部分ALF患兒無法及時獲得根治的機會。現(xiàn)代人工肝支持技術(shù)之一BP治療作為非生物型人工肝治療手段，可以暫時替代肝臟功能，為肝細胞再生和肝移植提供機會，不僅如此，人工肝技術(shù)還可以改善患者的一般狀態(tài)和多器官功能，增加手術(shù)安全性。非生物型人工肝技術(shù)包含PE、血液透析、血液濾過、血液/血漿灌流、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)，CBP等，臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇單用或聯(lián)合應用以上技術(shù)。本研究采取的BP和CVVH聯(lián)合應用是最常使用的人工肝治療方法，7例患兒中6例經(jīng)過BP治療后臨床表現(xiàn)(意識狀態(tài))及實驗室指標(膽紅素、血氨、凝血功能等)均有明顯改善，但BP治療間期上述指標又升高，僅1例患兒最終進行肝移植可能獲得長期生存。本組患兒治療效果不佳的原因可能因為患兒采取PE時已處于肝功能衰竭晚期有關(guān)，因此，作者認為BP對部分早期ALF患兒可能有效，對于重度ALF的患者來說，肝移植可能是惟一可靠治愈的方法。

BP技術(shù)在成人膿毒癥及MODS的應用價值中已經(jīng)得到證實，但在兒童危重癥中的應用還缺乏經(jīng)驗。由于兒童血管細小，血容量少，血流動力學不穩(wěn)定，耐受能力較差等，因此BP過程中并發(fā)癥可能較成人多。大部分患兒在開機時會出現(xiàn)血壓下降，使用血漿或全血預沖管路可有效減輕或避免這一現(xiàn)象發(fā)生。如BP過程中出現(xiàn)血壓波動，可調(diào)整血泵或置換液速度，調(diào)節(jié)血管活性藥物劑量以改善血壓，如血壓仍不穩(wěn)定，則需暫停PE，方法是將動靜脈端夾閉斷開，接50～100 mL生理鹽水空轉(zhuǎn)以免管路堵塞，10～30 min后評估是否可以繼續(xù)BP治療。各種休克本身已是危重患兒監(jiān)護治療的難點，對循環(huán)不穩(wěn)定兒童進行BP治療時更加需要密切監(jiān)測和維持血流動力學的穩(wěn)定，對可能出現(xiàn)的休克進行早預防、早發(fā)現(xiàn)和早干預[11]。低體溫也是BP治療過程中的普遍現(xiàn)象，適當?shù)牡腕w溫對于原發(fā)病的控制和腦功能保護起到積極作用，部分體溫過低患兒(低于33 ℃)可通過加溫血液凈化管路、提高室溫及保暖等措施進行處理。BP治療中常見的并發(fā)癥還包括出血或凝血，對于出血風險高的成人患者越來越多的指南推薦使用局部枸櫞酸抗凝[12]，然而對于兒童患者枸櫞酸抗凝的經(jīng)驗仍不足。本研究仍采用普通肝素抗凝，床旁動態(tài)監(jiān)測ACT(每1～2小時檢測1次)，密切觀察出血傾向，對于有高出血風險患兒，使用局部抗凝，即濾器前使用肝素10～40 U·kg-1·h-1持續(xù)輸注，并在濾器后按1 mg∶1 mg(魚精蛋白∶肝素)比例持續(xù)輸注魚精蛋白中和肝素，使濾器前ACT>220 s和患者外周血ACT<180 s，并根據(jù)病情需要間斷補充新鮮冰凍血漿和血小板，本組30例患兒無1例發(fā)生威脅生命的消化道出血或顱內(nèi)出血表現(xiàn)。

小兒血管通路建立困難，BP過程中并發(fā)癥的發(fā)生率高且復雜，因此，快速建立有效的血管通路，把握BP治療的時機，治療過程中的嚴密監(jiān)護是兒童危重癥BP治療的關(guān)鍵。由于危重患兒血流動力學多不穩(wěn)定，因此持續(xù)動脈血壓監(jiān)測，對保證BP的順利進行非常重要。另外本研究的經(jīng)驗是，除BP使用的中心靜脈通路，盡可能再建立另外一條雙腔導管的中心靜脈通路，一方面保證血管活性藥物持續(xù)穩(wěn)定泵入，另外可作中心靜脈壓監(jiān)測，指導臨床補液。隨著兒童危重癥的不斷發(fā)展，PE治療逐漸成為危重患兒的重要治療手段，應掌握指征和時機，為危重患兒爭取更多的救治機會。

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作者簡介：黨潤(1977-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事兒童重癥研究。△通訊作者，E-mail:yangyy65@yahoo.com。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.041

[中圖分類號]R459.5

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)01-0115-03

(收稿日期：2015-09-06修回日期：2015-10-01)