丹梔逍遙丸聯(lián)合羥糖甘滴眼液治療更年期女性干眼的療效分析

蔡文麗，劉　嬌，孫由芹

作者單位：(221003)中國(guó)江蘇省徐州市中醫(yī)院眼科

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·臨床研究·

丹梔逍遙丸聯(lián)合羥糖甘滴眼液治療更年期女性干眼的療效分析

蔡文麗，劉嬌，孫由芹

作者單位：(221003)中國(guó)江蘇省徐州市中醫(yī)院眼科

Citation:Cai WL, Liu J, Sun YQ. Clinical observation of Danzhi Xiaoyao Capsule with hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops for dry eye in menopausal patients.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(6):1116-1119

摘要

目的：觀察丹梔逍遙丸聯(lián)合羥糖甘滴眼液治療更年期女性干眼的臨床療效和角膜形態(tài)及厚度變化。

方法：將80例160眼確診為更年期干眼的女性隨機(jī)分為羥糖甘滴眼液滴眼治療的A組40例80眼和丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療的B組40例80眼。治療前及治療1mo后，分別采用癥狀評(píng)分、角膜熒光素鈉染色評(píng)分(FL評(píng)分)和淚膜破裂時(shí)間(BUT)及基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(SⅠt)進(jìn)行病情評(píng)價(jià)和療效觀察，同時(shí)對(duì)角膜表面規(guī)則指數(shù)(SRI)和表面不對(duì)稱指數(shù)(SAI)及中央角膜厚度(CCT)進(jìn)行觀察。

結(jié)果：治療1mo后，兩組患者的癥狀和FL評(píng)分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BUT和SⅠt較治療前均有顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且隨著干眼病情加重角膜SRI和SAI逐漸增加，經(jīng)治療有明顯降低，兩組相比以B組的SRI改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而CCT隨干眼病情加重逐漸變薄，經(jīng)治療也均有顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療前后組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

結(jié)論：丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療更年期女性干眼，能明顯改善更年期女性干眼的臨床癥狀與客觀體征。

關(guān)鍵詞：干眼；更年期；丹梔逍遙丸；羥糖甘滴眼液；表面規(guī)則指數(shù)；表面不對(duì)稱指數(shù)；中央角膜厚度

引用：蔡文麗，劉嬌，孫由芹.丹梔逍遙丸聯(lián)合羥糖甘滴眼液治療更年期女性干眼的療效分析.國(guó)際眼科雜志2016;16(6):1116-1119

0引言

干眼是由于淚液的質(zhì)或量異常引起淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，主要表現(xiàn)為眼異物感、干澀感、燒灼感、癢感、畏光、目赤、視疲勞、視物模糊和視力波動(dòng)等不適癥狀的常見眼表疾病，近年來的研究表明干眼患者的角膜表面形態(tài)和角膜厚度等也有改變[1-2]。人群中干眼的發(fā)病以中老年人和女性多見，特別是更年期和更年期后女性發(fā)病比例更高，這主要與其體內(nèi)性激素水平失調(diào)有關(guān)[2]。補(bǔ)充淚液是干眼常用治療方法，癥狀雖然也能緩解，但改善多不能持久[3]。中醫(yī)學(xué)將干眼歸類為白澀癥，根據(jù)其病因和發(fā)病機(jī)制，對(duì)更年期女性干眼運(yùn)用中藥治療也具有良好的效果[4]。為此我們對(duì)一組更年期女性干眼患者給予羥糖甘滴眼液滴眼配合中藥丹梔逍遙丸口服治療，在對(duì)其療效進(jìn)行觀察的同時(shí)，應(yīng)用角膜地形圖儀和內(nèi)皮鏡對(duì)治療前后角膜表面形態(tài)、角膜厚度等進(jìn)行觀察，旨在從淚膜、眼表損害及角膜形態(tài)、結(jié)構(gòu)角度對(duì)干眼的病情和療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2013-01/2014-03在我院門診初次就診符合標(biāo)準(zhǔn)的更年期女性干眼患者80例160眼，年齡46.0～55.0(平均50.5)歲。更年期判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)病史和相關(guān)癥狀：年齡大于40歲的女性，伴月經(jīng)紊亂及發(fā)作性潮熱、出汗等癥狀；(2)精神和植物神經(jīng)功能紊亂癥狀：性情急躁、情緒多變和失眠健忘，以及心悸、耳鳴和眩暈等癥狀；(3)卵巢功能檢查：根據(jù)病史和癥狀不能確診者，查促卵泡生成激素(FSH)和雌二醇(E2)，F(xiàn)SH>40U/L或/和 E2<10pg/mL有診斷意義。干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：以主觀癥狀、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、Schirmer I試驗(yàn)(SⅠt)和角膜熒光素鈉染色(FL)為主要指標(biāo)，當(dāng)BUT≤5s或5min內(nèi)SⅠt≤5mm并伴有任一主觀癥狀者即可診斷；若5s

1.2方法

1.2.1治療方法符合標(biāo)準(zhǔn)的病例根據(jù)就診順序隨機(jī)分為A、B兩組，每組40例80眼。兩組患者平均年齡A組50.5歲，B組50.4歲，兩組年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組均給予羥糖甘滴眼液滴雙眼，4次/d，每次1滴，另外B組同時(shí)加用我院自制的丹梔逍遙丸(丹皮、梔子、柴胡、芍藥、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)、甘草等)口服，3次/d，每次6g。1mo后根據(jù)療效調(diào)整治療方案。

1.2.2臨床評(píng)價(jià)持續(xù)用藥治療1mo后評(píng)價(jià)臨床療效。參照文獻(xiàn)[7-8]的方法在治療前后對(duì)主觀癥狀和FL評(píng)分，主觀癥狀滿分為15分，F(xiàn)L滿分為12分。以主觀癥狀和FL評(píng)分為主要指標(biāo)，制定干眼程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，共分為輕度、中度和重度三級(jí)。輕度：主觀癥狀評(píng)分<5且FL評(píng)分<4；中度：主觀癥狀評(píng)分>5且FL評(píng)分>4；重度：主觀癥狀評(píng)分>10且FL評(píng)分>8。以主觀癥狀和FL評(píng)分及BUT和SⅠt值為主要指標(biāo)，參照文獻(xiàn)[8]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共分為顯效、好轉(zhuǎn)和無效三個(gè)等級(jí)。顯效：主觀癥狀消失或評(píng)分降低6分以上，BUT>10s、5min內(nèi)的SⅠt>10mm且FL(-)或僅1眼有1～5枚點(diǎn)狀著色；好轉(zhuǎn)：主觀癥狀減輕、評(píng)分降低3分以上，BUT和SⅠt均有延長(zhǎng)，F(xiàn)L有10枚以下點(diǎn)狀著色；無效：主觀癥狀未減輕、評(píng)分未降低，F(xiàn)L評(píng)分和BUT和SⅠt變化均不明顯。

1.2.3角膜地形圖和內(nèi)皮鏡檢查兩組干眼患者均在用藥治療前和治療1mo后，由同一熟練人員用角膜地形圖儀(TOMEY，TMS-4)和角膜內(nèi)皮鏡(TOPCON SP-3000P)檢查，對(duì)角膜表面規(guī)則指數(shù)(surface regularity index, SRI)和表面不對(duì)稱指數(shù)(surface asymmetry index, SAI)，以及中央角膜厚度 (central corneal thickness，CCT)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)比分析程度不同干眼患者的角膜表面形態(tài)和CCT狀況及治療后的變化。

2結(jié)果

2.1一般情況治療前后主觀癥狀和FL評(píng)分、BUT及SⅠt數(shù)值見表1。治療前的癥狀和FL評(píng)分、以及BUT及SⅠt數(shù)值，兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后A、B兩組癥狀和FL評(píng)分較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且以B組下降更明顯，和A組相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后的BUT及SⅠt數(shù)值較治療前均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且也均以B組升高更明顯，和A組相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前的病情，A組中輕度、中度和重度分別為7例、28例和5例；B組中輕度、中度和重度分別為8例、26例和6例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.01，P>0.05)。治療后B組均無重度病例，而A組仍有2例，另外輕度A、B兩組分別為12例和21例，中度A、B兩組分別為26例和19例。將A組2例重度病例合并到中度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.18，P<0.05)。

2.2臨床療效兩組患者治療1mo后的顯效、好轉(zhuǎn)和無效例數(shù)，單用人工淚液的A組分別為18例、14例和8例，聯(lián)合應(yīng)用丹梔逍遙丸的B組分別為28例、10例和2例，經(jīng)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.46，P<0.05)。

2.3角膜SRI和SAI及CCT檢查結(jié)果A、B兩組治療前后的角膜SRI和SAI指數(shù)見表2。治療前輕度、中度和重度干眼的角膜SRI和SAI，A組分別為0.81±0.25和0.41±0.16、1.23±0.22和0.76±0.20、1.55±0.27和1.25±0.47；B組分別為0.83±0.24和0.43±0.19、1.24±0.25和0.78±0.27、1.56±0.25和1.34±0.49。組間比較，兩組患者治療前的角膜SRI和SAI指數(shù)、治療后的角膜SAI指數(shù)，均無明顯差異，而治療后的角膜SRI指數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.30，P<0.05)；組內(nèi)比較，兩組治療后的角膜SRI和SAI指數(shù)較治療前均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前輕度、中度和重度患者CCT情況，A組分別為530.29±18.81、500.04±31.11、462.00±34.93μm；而B組分別為526.25±19.19、503.62±31.55、458.50±28.70μm。兩組在治療前和治療后CCT的均值基本一致(t=0.10、0.42，P>0.05)，治療后較治療前均有明顯增加，經(jīng)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.26、10.09，P<0.05)，見表3。

表1兩組患者治療前后主觀癥狀和FL評(píng)分和BUT及SⅠt數(shù)值

注：A組：羥糖甘滴眼液滴眼治療；B組：丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療。治療前后癥狀和FL評(píng)分比較：A組t=11.25、13.72，P<0.05；B組t=18.64、15.16，P<0.05。

表2兩組干眼患者治療前后角膜SRI和SAI比較

注：A組：羥糖甘滴眼液滴眼治療；B組：丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療。SRI治療前后比較A組：t=23.49，P<0.05，B組：t=28.86，P<0.05；SAI治療前后比較A組：t=19.37，P<0.05，B組：t=9.25，P<0.05。

3討論

更年期女性因體內(nèi)性激素水平失調(diào)(主要是E2下降)，不僅會(huì)表現(xiàn)出一系列全身精神癥狀，同時(shí)還常伴有眼干澀不適等干眼癥狀。對(duì)更年期女性的干眼給予補(bǔ)充淚液的對(duì)癥治療，聯(lián)合應(yīng)用激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)的對(duì)因治療，結(jié)果表明具有一定療效[9]，但是一旦停藥干眼必然會(huì)復(fù)發(fā)，如果長(zhǎng)期應(yīng)用激素替代治療，其潛在的副作用和誘發(fā)惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[10]，何況HRT還存在一定爭(zhēng)議[2]，因此有必要進(jìn)一步探討相對(duì)安全有效的療法。

中醫(yī)認(rèn)為干眼屬“白澀癥”范疇，《眼科大全》謂本病“目珠外，神水枯澀而不潤(rùn)澤”。更年期女性太沖脈衰少，任脈虛，經(jīng)水漸絕，地道不通，此乃肝腎衰陰虛所致，常因虛熱上擾，陰虛火旺，津液虧損；或血?dú)怵鲎栌谙拢蛞翰荒苌铣蟹蟛加谀慷赂裳郯Y狀。腎陰虛不能抑制相火，火耗陰液目失濡養(yǎng)，腎陽虛不能溫煦化陰以生精氣養(yǎng)目，從而導(dǎo)致眼干諸癥。除干眼外，更年期女性多同時(shí)伴有精神和植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，如性情急躁、頭暈?zāi)垦！⑶榫w復(fù)雜多變、口干、失眠等。根據(jù)中醫(yī)辯證論治理論，更年期女性多屬于肝郁燥熱、氣陰兩虛癥候，對(duì)更年期女性的干眼除局部應(yīng)用西藥人工淚液的治療外，采用具有疏肝潤(rùn)燥的中藥治療，即能改善眼部干澀不適，對(duì)其全身癥狀的緩解也有一定作用，對(duì)持久改善更年期女性的干眼有重要意義。我院自制的丹梔逍遙丸是以《和劑局方》中“逍遙散”為基礎(chǔ)，加丹皮、梔子二味藥組成，具有疏肝解郁、健脾除濕、清熱祛風(fēng)、養(yǎng)血和營(yíng)、和血調(diào)經(jīng)、改善煩躁易怒、自汗盜汗，或頭痛目澀，或煩赤口干，或月經(jīng)不調(diào)，小腹墜脹，小便澀痛等更年期癥狀，其機(jī)制可能與丹梔逍遙丸能降低更年期女性FSH和提高E2水平有關(guān)[11]。本文觀察表明，丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療，較單純羥糖甘滴眼液滴眼，對(duì)更年期女性干眼患者具有更好的療效，我們認(rèn)為這與口服丹梔逍遙丸，能針對(duì)女性更年期干眼因性激素失衡的病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療，進(jìn)而能促進(jìn)更年期女性淚液分泌和質(zhì)量改善，在改善目澀不適等癥狀的同時(shí)，延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間有一定關(guān)系。

表3兩組患者治療前后的CCT比較

注：A組：羥糖甘滴眼液滴眼治療；B組：丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療。

目前臨床上對(duì)干眼病情和療效評(píng)價(jià)還主要采用主觀癥狀評(píng)分和/或聯(lián)合BUT及SⅠt等檢查明確，這些均具有一定主觀性，或因受環(huán)境影響，導(dǎo)致測(cè)量的結(jié)果可重復(fù)性和可靠性下降[3]。研究表明干眼不僅表現(xiàn)為淚膜的異常，還伴有角膜的損害，這主要表現(xiàn)為角膜的SRI和SAI和角膜厚度的改變[1-2，12-13]，而且隨著干眼病情加重，角膜的SRI和SAI逐漸增加，并且和FL及主觀癥狀評(píng)分呈強(qiáng)相關(guān)性[12]，對(duì)干眼診斷和客觀評(píng)價(jià)干眼病情及療效均有重要參考價(jià)值[13]；角膜厚度則呈減少趨勢(shì)，其減少對(duì)干眼的診斷和指導(dǎo)治療也有重要意義[2]。我們的觀察結(jié)果也是如此，隨著干眼的病情加重，角膜地形圖的角膜SRI和SAI也逐漸增加，經(jīng)治療干眼病情減輕后，兩組患者的角膜SRI和SAI較治療前明顯下降，而且從我們的觀察看，聯(lián)合應(yīng)用丹梔逍遙丸口服和羥糖甘滴眼液滴眼治療組的SRI較單純應(yīng)用羥糖甘滴眼液滴眼治療的減少更多，分析其原因，我們認(rèn)為可能與聯(lián)合用藥治療組能促進(jìn)淚液質(zhì)和量的改善，從而能較好促進(jìn)其淚膜結(jié)構(gòu)和功能的改善，使其角膜表面更趨規(guī)則，這也說明了聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于單純?nèi)斯I液治療的原因所在。而角膜厚度隨干眼的病情加重有變薄趨勢(shì)，輕度和中度，中度和重度之間從數(shù)值上看有一定差異，但因輕度和重度例數(shù)較少，是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有待進(jìn)一步明確。治療前兩組角膜厚度基本一致，經(jīng)治療兩組角膜厚度較治療前均有明顯增加，但組間比較和治療前一樣，沒有明顯差別。因此我們推測(cè)更年期女性干眼患者經(jīng)治療，其角膜厚度的增加可能僅僅是淚膜的增厚和角膜表面更趨規(guī)則的結(jié)果，角膜自身厚度并沒有明顯改善，這或許也是更年期女性干眼，特別是重度干眼多較頑固的原因所在。這也進(jìn)一步證明了角膜SRI、SAI和CCT作為客觀指標(biāo)，對(duì)干眼診斷和療效評(píng)價(jià)的指導(dǎo)作用[12]。

總之，丹梔逍遙丸口服聯(lián)合羥糖甘滴眼液滴眼治療更年期干眼，較單純補(bǔ)充人工淚液治療，能明顯改善更年期女性干眼的臨床癥狀與客觀體征，這在角膜表面形態(tài)和厚度變化上也有體現(xiàn)。在常規(guī)應(yīng)用主觀癥狀和FL評(píng)分及BUT和SⅠt等指標(biāo)進(jìn)行干眼診斷和療效評(píng)價(jià)的同時(shí)，采用角膜地形圖和角膜內(nèi)皮鏡對(duì)角膜SRI和SAI等指數(shù)及角膜厚度檢查，對(duì)干眼診斷和療效評(píng)價(jià)也有重要參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

1王學(xué)珍,賀義恒,余曉銳,等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎陰虛型干眼癥的療效觀察.國(guó)際眼科雜志2012;12(9):1669-1672

2林浩添,林丹,鄭永欣,等.圍絕經(jīng)期女性的眼表改變與干眼癥的個(gè)體化診斷. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)2008;29(1):77-81

3劉祖國(guó),楊文照.加強(qiáng)干眼的臨床研究.中華眼科雜志2013;49(10):865-868

4易昀敏,易敬林,程先華,等.加味逍遙散治療圍絕經(jīng)期婦女干眼癥的療效.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)2013;14(4):825曹纘孫，陳曉燕.婦產(chǎn)科綜合征.北京:人民衛(wèi)生出版社2003:146-158

6中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組.干眼臨床診療專家共識(shí).中華眼科雜志2013;49(1):73-75

7鄒文進(jìn),劉祖國(guó),梁凌毅,等.淚液缺乏型干眼的角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度及形態(tài)學(xué)觀察.眼視光學(xué)雜志2007;9(5):310-312

8萬鵬霞,王曉然,宋亦悅,等.氯替潑諾治療干眼的療效觀察.中華眼科雜志2012;48(2):142-147

9 Mathers WD，Dolney AM，Kraemer D．The effect of hormone replacement therapy on the symptoms and physiologic parameters of dry eye．AdvExpMedBiol2002;506(PtB):1017-1022

10邵毅,裴重剛,周瓊,等.異黃酮片治療更年期女性中重度干眼癥臨床研究.中國(guó)實(shí)用眼科雜志2012;30(4):373-378

11劉佳,鐘成福,張勇,等.雌激素與丹梔逍遙丸對(duì)更年期女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能的調(diào)節(jié)作用.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 2015;15(19):3728-3730

12 de Paiva CS,Lindsey JL,Pflugfelder SC．Assessing the severity of keratitis sicca with video keratoscopic indices.Ophthalmology2003;110(6):1102-1109

13 Liu Z,Pflugfelder SC.Corneal thickness is reduced in dry eye.Cornea1999;18(4):403-407

Clinical observation of Danzhi Xiaoyao Capsule with hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops for dry eye in menopausal patients

Wen-Li Cai, Jiao Liu，You-Qin Sun

Department of Ophthalmology,Xuzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xuzhou 221003, Jiangsu Province, China

Correspondence to:Wen-Li Cai. Department of Ophthalmology, Xuzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xuzhou 221003, Jiangsu Province, China. caiwenli1029@126.com

Received：2016-01-12Accepted：2016-05-13

Abstract

?AIM: To evaluate the clinical effects, corneal surface shape and corneal thickness variation after treated by Danzhi Xiaoyao Capsule combined with hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops for dry eye in menopausal patients．

?METHODS: Eighty menopausal patients (160 eyes) diagnosed as dry eye were randomly divided into groups A and B(40 patients each). Group A was treated with hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops only and group B was treated with Danzhi Xiaoyao Capsule and eye drops． Before and 1mo after treatment, the clinical effects were evaluated by symptom scores, fluorescein staining (FL), tear film breakup time (BUT) and Schirmer Ⅰ test. While the corneal surface regularity index (SRI), surface asymmetry index (SAI) and central corneal thickness (CCT) were observed.

?RESULTS: At 1mo after treatment, the symptoms scores and FL scores of the 2 groups decreased significantly(P<0.05); BUT and SⅠt were significantly increased (P<0.05). SRI and SAI gradually increased with dry eye exacerbations, after treatment the two parameters significantly reduced than those before treatment. SRI of group B improved significantly more than group A. CCT gradually got thinning with the dry eye condition worsened, which also significantly increased after treatment (P<0.05); but there was no difference between 2 groups before and after treatment(P>0.05).

?CONCLUSION: Combination therapy of Danzhi Xiaoyao Capsule and hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops for menopausal patients with dry eye is more effective than single eye drops, and can improve the symptoms and signs.

KEYWORDS:?dry eye; menopause; Danzhi Xiaoyao Capsule; hypromellose 2910，dextran 70 and glycerol eye drops; surface regularity index；surface asymmetry index; central corneal thickness

作者簡(jiǎn)介：蔡文麗，畢業(yè)于溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：眼表疾病、白內(nèi)障。

通訊作者：蔡文麗.caiwenli1029@126.com

收稿日期：2016-01-12 修回日期： 2016-05-13

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.6.29