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    氮雜環(huán)酰胺化合物合成研究

    2016-06-06 07:35:53高建榮李郁錦浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院浙江杭州310014
    浙江化工 2016年5期
    關(guān)鍵詞:噻二唑三乙胺酰氯

    沈 超,張 侃,高建榮,李郁錦(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)

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    氮雜環(huán)酰胺化合物合成研究

    沈超,張侃,高建榮,李郁錦*
    (浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,浙江杭州310014)

    摘要:對(duì)氮雜環(huán)酰胺化合物的合成方法進(jìn)行了研究:在四氫呋喃溶劑中,在催化劑4-二甲氨基吡啶存在下,以苯并噻唑胺、噻二唑胺等雜環(huán)胺和4-取代苯甲酰氯為原料,經(jīng)酰胺化反應(yīng),合成了12個(gè)氮雜環(huán)酰胺化合物。產(chǎn)率高達(dá)83.1%~96.3%。該法原料易得、操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣。

    關(guān)鍵詞:氮雜環(huán)酰胺;苯并噻唑;1,3,4-噻二唑;4-二甲氨基吡啶

    酰胺類化合物是廣泛應(yīng)用的化工原料,也是合成染料、色素、農(nóng)用化學(xué)品及醫(yī)藥品的重要中間體[1];且其結(jié)構(gòu)極易與有機(jī)體形成氫鍵,從而顯示出良好的藥物活性[2-3]。含苯并噻唑、1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)單元的氮雜環(huán)酰胺化合物是一類重要的化合物,在目前新農(nóng)藥研發(fā)中,此類化合物作為殺菌劑已得到廣泛應(yīng)用[4]。除了殺菌活性,很多酰胺類化合物還呈現(xiàn)出獨(dú)特的殺蟲機(jī)制和良好的除草性能,因此對(duì)于酰胺類化合物的合成研究具有十分廣闊的發(fā)展前景[5]。

    酰胺傳統(tǒng)的合成方法主要是由羧酸及其衍生物與胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到。除此之外,酰胺的合成還可由Schmidt反應(yīng)、Staudinger ligation反應(yīng)、Beckmann重排、腈基部分水解得到[6]。文獻(xiàn)報(bào)道氮雜環(huán)酰胺化合物的合成主要采用傳統(tǒng)酰胺合成法,如羧酸與胺縮合法[5]、氰基轉(zhuǎn)化法[7]、酰氯法[8]等。本文以取代2-氨基苯并噻唑、2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑,色胺等胺和4-取代苯甲酰氯為原料,研究酰氯與胺的酰胺化反應(yīng)條件,最終得到一條操作簡(jiǎn)單、后處理方便、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣的酰胺合成路線。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1儀器與試劑

    1H NMR和13C NMR在Bruker -AV -500 (500 MHz)核磁共振儀上測(cè)定,溶劑為DMSO-d6和CDCl3,內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。熔點(diǎn)測(cè)定采用X-4數(shù)顯顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);TLC板用硅膠GF-254(青島海洋化工制)。

    實(shí)驗(yàn)所用化學(xué)試劑和溶劑為市場(chǎng)采購(gòu)分析純級(jí)別的試劑,除了論文中有特別說(shuō)明以外,沒(méi)有進(jìn)一步純化。

    1.2N-取代苯甲酰胺衍生物的合成方法

    1.2.1N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物的合成

    N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物(3a~3f)的合成通法如下,以3a為例:

    在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基苯并噻唑(0.3004 g,2 mmol),三乙胺(0.2021 g,2 mmol),DMAP(0.0122 g,0.1 mmol),四氫呋喃30 mL,室溫下逐滴滴加苯甲酰氯(0.3373 g,2.4 mmol)。TLC檢測(cè)原料噻唑反應(yīng)完全(2 h),加入30% Na2CO3溶液5 mL,攪拌10 min,加水150 mL稀釋,有大量白色固體析出。抽濾,用水洗滌產(chǎn)品,干燥稱重。得到目標(biāo)產(chǎn)品3a(0.4705 g,產(chǎn)率為92.5%)。

    3a:白色固體,產(chǎn)率92.5%,m.p.183℃~184℃(ref:185℃~187℃)[9];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 11.43(s,1H),8.01(d,J=7.4 Hz,2H),7.87 (dd,J=5.9,2.9 Hz,1H),7.59(t,J=7.4 Hz,1H),7.45(t,J=7.8 Hz,2H),7.34-7.29(m,3H)。

    3b:白色固體,產(chǎn)率96.3%,m.p.178℃~179℃(ref:180℃~181℃)[9];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 11.65(s,1H),7.90(d,J=8.2 Hz,2H),7.86 (d,J=7.3 Hz,1H),7.29(m,3H),7.21(d,J=8.0 Hz,2H),2.39(s,3H)。

    3c:白色固體,產(chǎn)率91.4%,m.p.184℃~185℃(ref:185℃~186℃)[9];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 11.21(s,1H),7.95~7.92(m,2H),7.90~7.87 (m,1H),7.43(dt,J=6.9,2.0 Hz,3H),7.39~7.33 (m,2H)。

    3d:白色固體,產(chǎn)率93.1%,m.p.189℃~190℃(ref:190℃~192℃)[10];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 11.29(s,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,2H),7.88~7.84 (m,1H),7.45~7.41(m,1H),7.35~7.28(m,2H),6.91(d,J=8.7 Hz,2H),3.84(s,3H)。

    3e:黃色固體,產(chǎn)率95.4%,m.p.293℃~294℃(ref:296℃~296.5℃)[10];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 13.28(s,1H),8.38~8.34(m,4H),8.02 (d,J=7.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H),7.51~7.46(m,1H),7.36(dd,J=11.2,3.8 Hz,1H)。

    3f:白色固體,產(chǎn)率90.8%,m.p.199℃~200℃(ref:200℃~202℃)[11];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 11.58(s,1H),8.00(d,J=7.3 Hz,2H),7.57 (t,J=7.4 Hz,1H),7.44(t,J=7.8 Hz,2H),7.32 (d,J=2.5 Hz,1H),7.13(d,J=8.9 Hz,1H),6.87 (dd,J=8.9,2.5 Hz,1H),3.88(s,3H)。

    1.2.2N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺衍生物的合成

    該反應(yīng)起始原料為取代苯甲酸,參考文獻(xiàn)[12]的合成方法,得到2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑及2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑,而后再合成酰胺。實(shí)驗(yàn)步驟如下:

    在25 mL兩口瓶中依次加入苯甲酸(0.2442 g,2 mmol),氨基硫脲(0.1823 g,2 mmol),攪拌下分三次緩慢注射三氯氧磷1.2 mL,80℃反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)完畢,冷卻至室溫,攪拌下分三次注射2.5 mL水,110℃反應(yīng)4 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,冷卻至室溫,將反應(yīng)液倒入15 mL冰水中,用40%NaOH溶液中和至pH=8。有大量白色沉淀產(chǎn)生,過(guò)濾,用水洗滌,濾餅用乙醇重結(jié)晶,得到產(chǎn)品2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑(0.3130 g,產(chǎn)率為88.3%)。

    2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑:白色固體,產(chǎn)率88.3%,m.p.224℃~226℃(ref:220℃)[12];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.82(dd,J=6.5,3.1 Hz,2H),7.45(dd,J=5.0,1.8 Hz,3H),5.21 (s,2H)。

    2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑:白色固體,產(chǎn)率86.4%,m.p.185℃~187℃(ref:181℃)[12];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 7.69 (d,J= 8.6 Hz,2H),7.30(s,2H),7.02(d,J= 8.6 Hz,2H),3.80(s,3H)。

    N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺衍生物(3g~3j)的合成通法如下,以3g為例:

    在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑(0.3544 g,2 mmol),三乙胺(0.2021 g,2 mmol),DMAP(0.0122 g,0.1 mmol),四氫呋喃30 mL,室溫下逐滴滴加苯甲酰氯(0.3373 g,2.4 mmol)。TLC檢測(cè)原料噻唑反應(yīng)完全(2.5h)。加入30%Na2CO3溶液5mL,攪拌10min,加水150 mL稀釋,有大量白色固體析出。抽濾,用水洗滌產(chǎn)品后乙醇重結(jié)晶得純品3g(0.4861 g,產(chǎn)率為86.4%)。

    3g:白色固體,產(chǎn)率86.4%,m.p.234℃~235℃(ref:237℃~238℃)[13];1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 12.08(s,1H),8.30~8.28(m,2H),7.99 (dd,J=6.5,3.1 Hz,2H),7.70(t,J=7.4 Hz,1H),7.60(t,J=7.7 Hz,2H),7.54~7.51(m,3H)。

    3h:白色固體,產(chǎn)率84.3%,m.p.249℃~251℃(ref:245℃)[13];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 13.00(s,1H),8.17(d,J=8.7 Hz,2H),8.03~7.94 (m,2H),7.55(d,J=5.7 Hz,3H),7.11(d,J=8.7 Hz,2H),3.87(s,3H)。

    3i:黃色固體,產(chǎn)率83.1%,m.p.>300℃(ref:271℃)[14];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 13.65 (s,1H),8.38(dd,J=17.1,8.4 Hz,4H),8.00(d,J= 5.4 Hz,2H),7.56(d,J=5.3 Hz,3H).

    3j:米色固體,產(chǎn)率85.5%,m.p.230℃~232℃;1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 13.09(s,1H),8.15(d,J=7.5 Hz,2H),7.93(d,J=8.7 Hz,2H),7.68(t,J=7.3 Hz,1H),7.58(t,J=7.6 Hz,2H),7.11(d,J= 8.7 Hz,2H),3.85(s,3H)。

    1.3 N1,N2-二取代乙二酰胺化合物的合成反應(yīng)

    1.3.1N1,N2-二(苯并噻唑-2-基)乙二酰胺的合成

    在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基苯并噻唑(0.3004 g,2 mmol),三乙胺(0.2021 g,2 mmol),DMAP(0.0122 g,0.1 mmol),四氫呋喃30 mL,室溫下逐滴滴加乙酰氯(0.3373 g,1.2 mmol)。TLC檢測(cè)原料噻唑反應(yīng)完全(2 h)。加入30%Na2CO3溶液5 mL,攪拌10 min,加水150 mL稀釋,有大量黃色固體析出。抽濾,用水洗滌產(chǎn)品。干燥稱重。得目標(biāo)產(chǎn)品6a(0.6542 g,產(chǎn)率為92.3%)。

    6a:黃色固體,產(chǎn)率92.3%,m.p.350℃~351℃;1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 12.76(s,2H),8.15(d,J= 6.8 Hz,2H),7.95(d,J=7.6 Hz, 1H),7.74(d,J=8.0 Hz,1H),7.45~7.38(m,1H),7.32~7.25(m,1H),6.74(d,J=6.7 Hz,2H)。

    1.3.2N1,N2-二色氨基乙二酰胺的合成

    在50 mL單口瓶中依次加入色氨(0.3204 g,2 mmol),三乙胺(0.2021 g,2 mmol),DMAP (0.0122 g,0.1 mmol),四氫呋喃30 mL,室溫下逐滴滴加乙酰氯(0.3373 g,1.2 mmol),TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全(2 h)。加入30%Na2CO3溶液5 mL,攪拌10 min,加水150 mL稀釋,有大量黃色固體析出。抽濾,用水洗滌產(chǎn)品。干燥稱重。得目標(biāo)產(chǎn)品6b(0.7180 g,產(chǎn)率為95.9%)。

    6b:黃色固體,產(chǎn)率95.9%,m.p.343℃~344℃(ref:>320℃)[15];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 10.83(s,1H),8.85(t,J=6.1 Hz,1H),7.58(d,J= 7.9 Hz,1H),7.34(d,J=8.1 Hz,1H),7.17(d,J=2.2 Hz,1H),7.11~7.03(m,1H),7.01~6.95(m,1H),3.44(dd,J=14.7,6.6 Hz,2H),2.89(t,J=7.5 Hz,2H)。

    2 結(jié)果與討論

    圖1 3a合成路線Fig.1  Synthetic route of 3a

    本文以2-氨基苯并噻唑和苯甲酰氯為起始原料,以3a為例對(duì)合成路線進(jìn)行探索。首先對(duì)催化劑進(jìn)行選擇。不采用催化劑,以二氯甲烷作溶劑,三乙胺作縛酸劑,加熱回流反應(yīng)4 h剩余大量原料,產(chǎn)率低于40%;采用DMAP(摩爾量5%)作為催化劑,以同樣的條件在室溫下反應(yīng),產(chǎn)率即可達(dá)到72%。其次,對(duì)溶劑進(jìn)行了篩選,在二氯甲烷和甲苯中產(chǎn)物粗品產(chǎn)率可達(dá)到71%,但粗品需要過(guò)柱提純,步驟繁瑣且收率不高。而在THF中,反應(yīng)產(chǎn)生的三乙胺鹽酸鹽析出,促進(jìn)反應(yīng)向正方向進(jìn)行,轉(zhuǎn)化率高;且加水產(chǎn)物即可析出,提純過(guò)程方便,產(chǎn)率可達(dá)90%。再次,對(duì)堿進(jìn)行了篩選,發(fā)現(xiàn)在THF中用無(wú)機(jī)堿碳酸鈉或氫氧化鈉產(chǎn)率小于50%,反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間原料不能反應(yīng)完全,而用有機(jī)堿三乙胺或N,N-二異丙基乙胺,產(chǎn)率均能達(dá)到90%以上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該反應(yīng)均相體系效果更佳。然后對(duì)加料方式也進(jìn)行了篩選,發(fā)現(xiàn)以酰氯滴加的方式優(yōu)于三乙胺滴加。若以三乙胺滴加,酰氯和胺直接混合,反應(yīng)液中有明顯副產(chǎn)物產(chǎn)生。若以酰氯滴加,反應(yīng)溫和,無(wú)明顯的副產(chǎn)物產(chǎn)生,選擇性好,產(chǎn)率增加。本文對(duì)投料比進(jìn)行了篩選,嘗試用胺與酰氯摩爾比=1∶1,1∶1.1,1∶1.2~1∶2投料,發(fā)現(xiàn)酰氯小于1.2當(dāng)量時(shí),同樣條件下胺反應(yīng)不完全;酰氯大于1.2當(dāng)量時(shí),最終產(chǎn)品含有較多酰氯,純度達(dá)不到要求。故選擇最佳摩爾比為1∶1.2。合成路線見圖1。

    在此基礎(chǔ)上,本文以2-氨基苯并噻唑?yàn)榈孜锇罚谒臍溥秽?,在催化劑DMAP存在下,室溫下先將氨和縛酸劑三乙胺在四氫呋喃中攪拌5 min,后滴加取代苯甲酰氯,反應(yīng)2 h,獲得90%以上的收率合成目標(biāo)酰胺化合物,且通過(guò)TLC跟蹤反應(yīng),無(wú)明顯副產(chǎn)物生成;該方法后處理簡(jiǎn)單,只需將反應(yīng)液用少量碳酸鈉溶液洗滌(除去酰氯分解產(chǎn)生的酸),倒入適量水中,過(guò)濾水洗即可得到純凈的目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)合成路線見圖2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

    圖2 N-取代苯甲酰胺衍生物合成路線Fig.2  Synthetic route of N-substituted benzamide derivatives

    表1 N-取代苯甲酰胺衍生物的合成反應(yīng)Table 1 Synthesis of N-substituted benzamide derivatives

    在探索的最佳條件下,筆者合成了6個(gè)N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物,包括了酰氯苯環(huán)上給電子取代基甲基、甲氧基,吸電子取代基硝基,鹵原子等基團(tuán),以及苯并噻唑6位上甲氧基取代基。這些化合物均達(dá)到了90%以上的收率,其中以酰氯苯環(huán)上甲基取代收率最高,達(dá)到了96.3%。

    本文對(duì)拓展反應(yīng)底物也進(jìn)行了研究。嘗試了以2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑化合物為原料合成,通常含苯并噻唑,1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)單元的化合物具有較好的生物活性。但因其溶解性的關(guān)系,以及氨基的反應(yīng)活性較脂肪族胺和苯胺差,且往往難于達(dá)到較理想的轉(zhuǎn)化率。表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:按照以上合成條件,對(duì)溶解性較差的2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑反應(yīng)效果亦顯著。收率普遍達(dá)到83%以上,最高可以達(dá)到86.4%。該路線與文獻(xiàn)[20]報(bào)道的方法相比,起始原料易得,反應(yīng)條件溫和,收率更高,且不必經(jīng)過(guò)劇毒中間體異硫氰酸酯。因此,本文所報(bào)道的方法,在氮雜環(huán)酰胺的合成中優(yōu)勢(shì)尤為明顯,且該反應(yīng)底物的適用范圍寬。

    接著,本文對(duì)反應(yīng)底物做了進(jìn)一步拓展,采用較活潑的伯胺—色胺和不活潑的雜環(huán)胺—2-氨基苯并噻唑兩種原料合成兩種雙酰胺衍生物。合成路線見圖3。

    圖3 N1, N2-二取代乙二酰胺化合物合成路線Fig.3 Synthetic route of N1, N2-disubstituted double amide derivatives

    表2 N1, N2-二取代乙二酰胺化合物的合成反應(yīng)Table 2 Synthesis of N1, N2-disubstituted double amide derivatives

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:該路線對(duì)雙酰胺化反應(yīng)亦適用,效果均顯著,達(dá)到了92%以上的收率,其中使用活潑胺產(chǎn)率更高,達(dá)到了95.9%,進(jìn)一步展現(xiàn)了該方法的優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2,所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)都經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)試和1H NMR表征。

    3 結(jié)論

    綜合考慮各種因素后得出結(jié)論:在THF溶劑中,在催化劑DMAP存在下,n(胺):n(酰氯)=1∶1.2,以酰氯滴加的方式加料,室溫下反應(yīng)1~2 h,可獲得90%以上的產(chǎn)率得到N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物。并對(duì)該方法的適用范圍進(jìn)行拓展,同樣以85%和92%的高產(chǎn)率分別合成了N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺衍生物、N1,N2-二取代乙二酰胺衍生物。此方法原料易得、操作簡(jiǎn)單、后處理方便、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣,對(duì)于氨基的親核進(jìn)攻活性相對(duì)較小的雜環(huán)胺反應(yīng)效果均顯著。它提供了一種廣泛合成有機(jī)合成中間體酰胺的新方法。

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    修回日期:2016-01-08

    Synthesis of Nitrogen Heterocycle-Containing Amide Derivatives

    SHEN Chao,ZHANG Kan,GAO Jian-rong,LI Yu-jin*
    (College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,Zhejiang,China)

    Abstract:A study for synthesis of nitrogen neterocycle-containing amide derivatives was provided.In this method,benzothiazolamine or thiadiazole amine reacted with benzoyl chloride in 1:1.2 molar ratio in THF with DMAP as the catalyst to form twelve amide derivatives with 83.1%~96.3%yields.The method was of readily available raw materials,simple operation,mild conditions,high yield,apply a wide range of substrates.

    KeyWords:heterocyclic amide;benzothiazole;1,3,4-thiadiazole;DMAP

    文章編號(hào):1006-4184(2016)5-0005-05

    作者簡(jiǎn)介:沈超(1990-),男,碩士研究生。

    *通訊作者:李郁錦,女,副教授。E-mail:lyjzjut@zjut.edu.cn。

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