基于擴(kuò)散理論的生物組織固有熒光光譜復(fù)原方法研究

劉 勇、張?jiān)?、候華毅、朱 靈、王 安、王貽坤*

1. 中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院應(yīng)用技術(shù)研究所、安徽省生物醫(yī)學(xué)光學(xué)儀器工程技術(shù)研究中心、安徽 合肥 230031 2. 皖江新興產(chǎn)業(yè)技術(shù)發(fā)展中心、安徽 銅陵 244000

基于擴(kuò)散理論的生物組織固有熒光光譜復(fù)原方法研究

劉 勇1,2、張?jiān)?、候華毅1、朱 靈1,2、王 安1、王貽坤1,2*

1. 中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院應(yīng)用技術(shù)研究所、安徽省生物醫(yī)學(xué)光學(xué)儀器工程技術(shù)研究中心、安徽 合肥 230031 2. 皖江新興產(chǎn)業(yè)技術(shù)發(fā)展中心、安徽 銅陵 244000

組織固有熒光光譜定義為未受生物組織吸收、散射作用影響的熒光光譜、能夠直接反映組織微觀結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)性質(zhì)信息。為了減少吸收和散射特性對(duì)組織熒光光譜的干擾、從實(shí)測(cè)的組織熒光光譜中復(fù)原更能反映組織熒光特性的組織固有熒光光譜、搭建了基于光纖探頭的組織光譜測(cè)量系統(tǒng)、實(shí)現(xiàn)生物組織相同位置處的熒光光譜和漫反射光譜測(cè)量。提出運(yùn)用擴(kuò)散理論從實(shí)測(cè)的漫反射光譜中提取組織生理參數(shù)、包括組織中血液體積分?jǐn)?shù)、血氧飽和度、黑色素含量以及波長(zhǎng)500 nm處約化散射系數(shù)和瑞利散射在總散射中的比例、進(jìn)而計(jì)算可見波段范圍內(nèi)的組織光學(xué)參數(shù)； 然后、根據(jù)組織光學(xué)參數(shù)和實(shí)測(cè)的漫反射光譜、從實(shí)測(cè)的熒光光譜中復(fù)原得到組織固有熒光光譜。進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證、采集受試者皮膚組織熒光光譜與組織漫反射光譜、并復(fù)原皮膚固有熒光光譜。通過復(fù)原得到的固有熒光光譜反映人體皮膚糖基化終產(chǎn)物積聚量、并最終用于糖尿病無創(chuàng)篩查。結(jié)果顯示、分別使用實(shí)測(cè)的熒光光譜和復(fù)原得到的固有熒光光譜用于糖尿病篩查時(shí)、在特異性水平同為75%時(shí)、敏感性分別為69%和90%。

生物醫(yī)學(xué)光學(xué)； 擴(kuò)散理論； 漫反射光譜； 光學(xué)參數(shù)； 固有熒光光譜

引 言

組織熒光光譜技術(shù)具有無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、靈敏度高等顯著優(yōu)點(diǎn)、在癌組織檢測(cè)[1]、光動(dòng)力治療[2]等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。然而、由于組織吸收和散射會(huì)使入射到組織中的激發(fā)光和組織吸收激發(fā)光后再發(fā)射的熒光產(chǎn)生畸變、從而導(dǎo)致光譜測(cè)量系統(tǒng)實(shí)測(cè)的原始熒光光譜無法反映組織固有熒光特性、影響其臨床應(yīng)用效果。為從實(shí)測(cè)的原始熒光光譜中復(fù)原出更能反映組織熒光特性的固有熒光光譜、國(guó)內(nèi)外研究者提出了多種組織熒光光譜復(fù)原算法。其中、Mayevsky等[3]和Hull等[4]提出一種基于經(jīng)驗(yàn)方法的熒光光譜復(fù)原算法、通過使用熒光光譜減去或者除以部分組織漫反射光譜以補(bǔ)償組織吸收、散射的作用。Müller等[5]和Wu等[6]從輻射傳輸方程出發(fā)、提出光子遷移理論、直接推導(dǎo)出組織熒光光譜和組織漫反射光譜的關(guān)系、進(jìn)而使用組織漫反射光譜復(fù)原組織熒光光譜。Ramanujam[7-9]使用蒙特卡洛方法對(duì)組織漫反射光譜進(jìn)行模擬、提取組織光學(xué)參數(shù)、然后將提取的光學(xué)參數(shù)輸入蒙特卡洛熒光模型進(jìn)行組織熒光光譜復(fù)原。經(jīng)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單、但缺乏嚴(yán)密的理論支持、且其中直接影響復(fù)原效果的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)缺乏有效的選取方法； 光子遷移理論直接建立了組織漫反射光譜與組織熒光光譜的關(guān)系、但未提取反映組織生理信息的光學(xué)組織光學(xué)參數(shù)、無法直接反映光學(xué)參數(shù)對(duì)組織漫反射光譜和組織熒光光譜的影響； 蒙特卡洛方法可用于模擬組織中任意光學(xué)參數(shù)的光傳輸、但其計(jì)算量巨大、耗時(shí)多、在實(shí)際臨床中的應(yīng)用受到限制。

本文搭建了基于光纖探頭結(jié)構(gòu)的組織光譜測(cè)量系統(tǒng)、實(shí)現(xiàn)受試者組織熒光光譜和組織漫反射光譜的測(cè)量。在半無限媒質(zhì)、零邊界情況下、對(duì)擴(kuò)散方程進(jìn)行求解、從組織漫反射光譜中提取組織生理參數(shù)、并進(jìn)一步計(jì)算可見光波段內(nèi)的組織吸收和散射系數(shù)。通過構(gòu)建組織熒光模型、利用組織光學(xué)參數(shù)和組織漫反射光譜、從實(shí)測(cè)原始熒光光譜中復(fù)原得到能直接反映組織熒光特性的固有熒光光譜。此外開展臨床試驗(yàn)、對(duì)皮膚組織熒光光譜進(jìn)行測(cè)量及復(fù)原、并將其應(yīng)用于糖尿病無創(chuàng)、快速篩查。

1 原理和方法

1.1 組織光學(xué)參數(shù)提取

擴(kuò)散方程(diffuse equation,DE)模型是對(duì)輻射傳輸方程的一階球諧展開近似、可表示為相對(duì)簡(jiǎn)單的橢圓型偏微分方程形式、能夠模擬任意幾何形狀和光學(xué)參數(shù)分布下組織體內(nèi)光的傳播行為[10]。在半無限媒質(zhì)、外推邊界條件下、對(duì)擴(kuò)散方程進(jìn)行求解、可得距離源r處、媒質(zhì)表面的相對(duì)反射光強(qiáng)R

(1)

生物組織體中的吸收物質(zhì)主要包括黑色素、血紅蛋白、水、脂肪等[11]。其中、黑色素是皮膚表皮層中的主要吸收物質(zhì)、其濃度與皮膚白皙程度和色斑形成有直接關(guān)系、適當(dāng)濃度的黑色素能阻擋過量的紫外線輻射對(duì)皮膚的影響、健康人表皮層黑色素濃度在1%～10%之間。皮膚中含氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白與皮膚組織微循環(huán)狀態(tài)有關(guān)、反映了組織代謝能力的強(qiáng)弱、健康人皮膚含氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的總濃度即總血紅蛋白含量在0.2%～7%之間、而含氧血紅蛋白在總血紅蛋白中所占比例、即血氧飽和度在0%～100%之間。皮膚組織中的水分含量是影響皮膚彈性和生理狀態(tài)的重要指標(biāo)、健康人皮膚的水分含量在15%～70%之間。皮下脂肪是生物體的重要組成部分和儲(chǔ)能物質(zhì)、健康人皮膚中脂肪含量在15%左右。然而在可見波段范圍內(nèi)、水和脂肪的吸收很小、皮膚組織吸收主要來源于血紅蛋白與黑色素、皮膚組織吸收系數(shù)可用式(2)描述； 此外、皮膚組織中非均勻的分布著許多散射顆粒、會(huì)對(duì)入射到皮膚組織的光造成不同程度的散射(包括瑞利散射和米散射)、皮膚組織散射系數(shù)可用式(3)描述。

(2)

(3)

在此基礎(chǔ)上、測(cè)量距離源r處組織漫反射光譜Rm(λ)、并計(jì)算實(shí)測(cè)漫反射光譜與預(yù)測(cè)漫反射光譜之間的誤差∑(Rm(λ)-Rp(λ))2。通過相關(guān)優(yōu)化算法、使該誤差最小、則可得到皮膚組織生理參數(shù)：血液體積分?jǐn)?shù)、血氧飽和度、黑色素濃度、組織散射特性參數(shù)、并進(jìn)一步得到組織在可見波段內(nèi)吸收系數(shù)和約化散射系數(shù)。

1.2 組織固有熒光光譜復(fù)原

入射到組織的光束、一部分直接被組織表面反射(稱為鏡面反射)、另一部分進(jìn)入組織、折射后依次進(jìn)入表皮和真皮、并被組織散射與吸收。被吸收的光一部分直接轉(zhuǎn)換為熱或者分子的某種震動(dòng)、另一部分會(huì)造成熒光發(fā)射。散射光中一部分一直向前形成透射光、一部分重新返回組織表面而進(jìn)入空氣中、稱為漫反射光。組織熒光與對(duì)應(yīng)波段的漫反射光在組織中經(jīng)歷了相似的路徑、二者關(guān)系可近似用式(4)表示。

Fx,m=SRm

(4)

式中、S包含兩個(gè)部分：(1)入射到組織中(S1)； (2)被熒光團(tuán)吸收并產(chǎn)生熒光(S2)。

根據(jù)擴(kuò)散理論、當(dāng)激發(fā)光照射皮膚組織、會(huì)有部分光被皮膚組織反射回來、反射光強(qiáng)度可用下式表示[12]

(5)

S1=1-Rx

(6)

而被組織吸收并產(chǎn)生組織熒光的部分可表示為

(7)

其中、μaf,x表示熒光團(tuán)的吸收、μa,x表示組織總吸收、將式(6)—式(7)代入式(4)可得熒光光譜Fx,m。

(8)

變換后可得組織固有熒光fx,m。

(9)

由式(9)可知、當(dāng)已知組織吸收和散射系數(shù)、組織熒光光譜和漫反射光譜時(shí)、可復(fù)原該點(diǎn)的組織固有熒光光譜。組織熒光光譜及漫反射光譜可通過搭建測(cè)量系統(tǒng)直接獲??； 組織吸收和散射系數(shù)可使用前述的擴(kuò)散光模型從組織漫反射光譜中提取。

1.3 組織光譜測(cè)量系統(tǒng)

糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)是指在非酶條件下、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物[13]。臨床研究表明、人體皮膚組織中的AGE含量與糖尿病及其慢性并發(fā)癥密切相關(guān)、有效檢測(cè)皮膚組織中的AGE積累水平、可用于糖尿病無創(chuàng)篩查[14]。AGE具有受激/發(fā)射熒光特性、可以根據(jù)皮膚組織光譜信息反映皮膚中AGE積累水平、進(jìn)而臨床上用于提示糖尿病。

搭建如圖1所示的組織光譜測(cè)量系統(tǒng)、實(shí)現(xiàn)了組織熒光光譜和組織漫反射光譜測(cè)量。

圖1 組織光譜測(cè)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)框圖

組織光譜測(cè)量系統(tǒng)主要包含光源模塊、傳輸光路、探測(cè)模塊、信號(hào)分析和處理模塊。光源模塊包括用于熒光激發(fā)的激發(fā)光源和用于產(chǎn)生組織漫反射光譜的寬帶光源。激發(fā)光源可根據(jù)需要選擇、本系統(tǒng)中采用的是近紫外LED； 寬帶光源采用多LED陣列組成、光譜范圍覆蓋了熒光激發(fā)及發(fā)射波段。傳輸光路主要由3×1型光纖束構(gòu)成、分別連接激發(fā)光源、寬帶光源、探測(cè)模塊以及待測(cè)組織。探測(cè)模塊采用微型光譜儀。信號(hào)分析與處理單元是包含光譜測(cè)量過程控制、信號(hào)處理以及結(jié)果顯示等軟件程序的計(jì)算機(jī)。

圖2 人體皮膚漫反射光譜與熒光光譜

2 結(jié)果與討論

使用上述組織光譜測(cè)量系統(tǒng)采集76例受試者(糖尿病患者30例、健康對(duì)照46例)的皮膚熒光光譜和皮膚漫反射光譜(文中皮膚漫反射光譜特指系統(tǒng)測(cè)量的皮膚組織漫反射光譜與相同條件下測(cè)得的標(biāo)準(zhǔn)漫射板反射光譜之比、默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)漫射板在可見波段內(nèi)反射率為100%)。圖2(a)為數(shù)據(jù)集中隨機(jī)抽取3例糖尿病患者和3例健康對(duì)照的皮膚漫反射光譜； 圖2(b)為相應(yīng)受試者實(shí)測(cè)的皮膚熒光光譜。

將實(shí)測(cè)的皮膚漫反射光譜代入前述的組織光學(xué)參數(shù)提取模型。使用遺傳算法進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化、通過不斷迭代使預(yù)測(cè)光譜與實(shí)測(cè)光譜誤差最小、可提取組織生理參數(shù)、并進(jìn)一步計(jì)算組織在可見波段內(nèi)的光學(xué)參數(shù)。圖3中虛線表示實(shí)測(cè)的皮膚漫反射光譜； 相應(yīng)的實(shí)線表示預(yù)測(cè)的皮膚漫反射光譜、兩條曲線形狀和強(qiáng)度的差距都很小。未完全重合的原因可能包括：求解擴(kuò)散方程時(shí)、對(duì)其邊界條件作了一定的假設(shè)； 另外計(jì)算組織吸收系數(shù)和約化散射系數(shù)時(shí)、未考慮皮膚組織中胡蘿卜素等的影響。

圖3 實(shí)測(cè)人體皮膚漫反射光譜與擬合得到的目標(biāo)光譜

利用組織光學(xué)參數(shù)提取模型對(duì)全部受試者皮膚組織進(jìn)行生理參數(shù)提取、結(jié)果如表1所示。圖4(a)—圖4(e)分別顯示受試者皮膚組織中血液體積分?jǐn)?shù)、血氧飽和度、黑色素體積分?jǐn)?shù)、波長(zhǎng)500 nm處組織約化散射系數(shù)和瑞利散射在總散射中的比例的分布情況。

依次對(duì)受試者皮膚組織相關(guān)生理參數(shù)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析、得到健康對(duì)照組及糖尿病患者組的各生理指標(biāo)均無顯著性差異(p>0.05)、也即是說是否患有糖尿病并不會(huì)直接導(dǎo)致表1中所述的組織生理參數(shù)發(fā)生變化。

將所提取的受試者生理參數(shù)代入式(2)和式(3)、可計(jì)算出受試者可見波段內(nèi)的組織吸收系數(shù)和散射系數(shù)。圖5(a)為前述3例糖尿病患者和3例健康對(duì)照皮膚組織350～600 nm范圍內(nèi)的吸收系數(shù)、圖中顯示吸收系數(shù)在383和566 nm處均存在極小值、而在416、539和577 nm處存在極大值； 圖5(b)為受試者皮膚組織350～600 nm波段的約化散射系數(shù)、由圖可看出約化散射系數(shù)隨波長(zhǎng)的增加而逐漸降低。波長(zhǎng)為383、416、539、566和577 nm時(shí)、受試者皮膚組織吸收系數(shù)、散射系數(shù)如表2所示。

表1 人體皮膚生理參數(shù)

受試者皮膚組織吸收系數(shù)和約化散射系數(shù)提取后、將實(shí)測(cè)的原始熒光光譜、組織漫反射光譜以及提取到的組織光學(xué)參數(shù)代入式(9)、復(fù)原得到皮膚組織固有熒光光譜。圖6顯示前述3例糖尿病患者和3例健康對(duì)照皮膚組織固有熒光光譜。分析圖2(b)、可發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和健康對(duì)照實(shí)測(cè)熒光光譜曲線在480～490 nm范圍內(nèi)都存在一個(gè)極大值、而且1號(hào)糖尿病患者的熒光光譜在505～515 nm范圍內(nèi)還存在另一個(gè)強(qiáng)度相近的峰值、即糖尿病患者與健康對(duì)照熒光光譜曲線形狀存在明顯差異； 另外1號(hào)糖尿病患者熒光光譜強(qiáng)度要低于3例健康對(duì)照。而圖6中復(fù)原得到的糖尿病與健康對(duì)照組織固有熒光光譜光譜曲線形狀保持一致、同樣在480～490 nm波段內(nèi)存在一個(gè)極大值、值得注意的是1號(hào)糖尿病患者熒光光譜強(qiáng)度不再弱于3例健康對(duì)照、糖尿病患者皮膚熒光強(qiáng)度要均高于健康對(duì)照。對(duì)于糖尿病患者而言、體內(nèi)的高血糖環(huán)境會(huì)加快糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生、但并不會(huì)影響組織一般光學(xué)參數(shù)、所以糖尿病患者和健康對(duì)照熒光光譜曲線形狀應(yīng)該一致； 且由于糖尿病患者體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物水平往往較高、其熒光光譜一般會(huì)比正常人強(qiáng)、顯然復(fù)原的皮膚熒光光譜更為合理。

圖4 人體皮膚生理參數(shù)分布

圖5 人體皮膚吸收系數(shù)與散射系數(shù)

表2 波長(zhǎng)383,416,539,566及577 nm處，人體皮膚典型光學(xué)參數(shù)

圖6 復(fù)原后的人體皮膚固有熒光光譜

對(duì)所有受試者進(jìn)行皮膚固有熒光光譜復(fù)原后、以可見波段內(nèi)熒光光譜積分強(qiáng)度作為輸入變量、以受試者糖尿病患病情況作為狀態(tài)變量、進(jìn)行ROC曲線分析、結(jié)果如圖7所示。圖中虛線表示實(shí)測(cè)原始熒光光譜強(qiáng)度ROC曲線分析結(jié)果、實(shí)線代表復(fù)原的固有熒光光譜強(qiáng)度ROC曲線分析結(jié)果。對(duì)于前者、當(dāng)選取特異性為75%時(shí)、其敏感性為69%； 對(duì)于復(fù)原后的固有熒光光譜、當(dāng)選取相同特異性時(shí)、其敏感性可達(dá)90%、明顯高于前者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道、使用空腹血糖、糖化血紅蛋白及組織熒光診斷糖尿病、當(dāng)特異性為77.4%時(shí)、對(duì)應(yīng)的敏感性分別為58.0%、63.8%和74.7%[15]。由此可見、通過皮膚固有熒光篩查糖尿病具有更高的敏感性和特異性。

圖7 光譜復(fù)原前后、組織熒光篩查糖尿病的ROC曲線

3 結(jié) 論

基于擴(kuò)散理論計(jì)算距光源特定距離處的組織漫反射光譜、與實(shí)測(cè)的組織漫反射光譜進(jìn)行迭代優(yōu)化、提取組織生理參數(shù)、并進(jìn)一步計(jì)算可見波段范圍內(nèi)的組織光學(xué)參數(shù)； 根據(jù)提取的組織光學(xué)參數(shù)和實(shí)測(cè)的組織漫反射光譜、從實(shí)測(cè)組織熒光光譜中復(fù)原組織固有熒光。使用搭建的組織光譜測(cè)量系統(tǒng)、測(cè)量受試者皮膚組織熒光光譜和組織漫反射光譜、進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果顯示基于擴(kuò)散理論的組織固有熒光光譜復(fù)原方法、可以顯著改善組織熒光光譜臨床應(yīng)用效果。

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*Corresponding author

Tissue Intrinsic Fluorescence Spectrum Recovering Based on Diffusion Theory

LIU Yong1,2,ZHANG Yuan-zhi1,HOU Hua-yi1,ZHU Ling1,2,WANG An1,WANG Yi-kun1,2*

1. Institute of Applied Technology,Hefei Institutes of Physical Science,Chinese Academy of Sciences,Anhui Provincial Engineering Technology Research Center for Biomedical Optical Instrument,Hefei 230031,China 2. Wanjiang Center for Development of Emerging Industrial Technology,Tongling 244000,China

Tissue intrinsic fluorescence spectrum refers to the fluorescence that is not impaired by tissue absorption and scattering which has the ability to reflect tissue biochemical properties. In order to reduce the influence of tissue absorption and scattering properties on tissue fluorescence spectrum,and then recover tissue intrinsic fluorescence spectrum,a tissue spectrum detection system based on fiber-optic probe was developed for the measurement of tissue fluorescence spectrum and diffusion reflectance spectrum at the same place. On the other hand,diffusion theory was introduced to extract the tissue physiological parameters from the measurement tissue diffusion reflectance spectrum,which included blood volume fraction,oxyhemoglobin saturation,melanin content,reduce scattering coefficient at 500 nm and the ratio of rayleigh scattering and the total scattering. Then tissue optical parameters in visible wavelengths were calculated. According to the tissue optical parameters and measured tissue diffusion spectrum,the intrinsic fluorescence spectrum was recovered from the measured fluorescence. Based on this,clinical trials were conducted to measure human skin fluorescence spectrum and diffusion reflectance spectrum,and then to recover skin intrinsic fluorescence spectrum. Finally,the accumulation of Advanced Glycation End products (AGE) in human skin was evaluated and the probability of diabetes mellitus was predicted. The result shows that the sensitivity and specificity were 69% and 0.75% respectively,when the measured fluorescent was used to screening diabetes mellitus. At the same specificity,the sensitivity was 90% when the recovered intrinsic fluorescence was employed to screening diabetes mellitus.

Biomedical optics; Diffusion theory; Diffusion reflectance spectrum; Optical parameters; Intrinsic fluorescence spectrum

Sep. 2,2015; accepted Jan. 22,2016)

2015-09-02、

2016-01-22

國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2015BAI01B04)和安徽省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(1301042121)資助

劉 勇、1969年生、中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院應(yīng)用技術(shù)研究所研究員 e-mail: Liuyongcas@gmail.com *通訊聯(lián)系人 e-mail: wyk@aiofm.ac.cn

R318.5

A

10.3964/j.issn.1000-0593(2016)12-3836-06