經(jīng)皮微波消融與手術(shù)切除治療合并肝硬化的單發(fā)小肝癌的療效比較(附250例)

楊　藩，　張二雷，　肖震宇△，　黃志勇，　童　兵

1湖北民族學院附屬民大醫(yī)院普外科，恩施　4450002華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，武漢　430030

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臨床研究

經(jīng)皮微波消融與手術(shù)切除治療合并肝硬化的單發(fā)小肝癌的療效比較(附250例)

楊藩1，張二雷2，肖震宇2△，黃志勇2，童兵2

1湖北民族學院附屬民大醫(yī)院普外科，恩施4450002華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，武漢430030

摘要：目的比較經(jīng)皮微波消融(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)和手術(shù)切除(surgical resection，SR)治療原發(fā)性單個小肝癌(最大徑≤3 cm)合并肝硬化患者的生存及預后。方法回顧性收集2004年6月到2013年7月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心接受治療的單個小肝癌患者共250例，其中SR組152例，PMCT組98例，比較兩組患者的近遠期治療效果。采用Cox模型分析影響預后的危險因素。結(jié)果兩組平均隨訪40.6個月(9～96個月)，SR與PMCT組1、3、5年無瘤生存率分別為94.7%、68.0%、42.7%和88.8%、60.0%、37.1%(P=0.076)，1、3、5年總體生存率分別為98.7%、94.2%、60.1%和96.9%、88.3%、59.0%(P=0.211)。單因素及多因素分析結(jié)果顯示高膽紅素是影響肝癌外科治療后復發(fā)、生存的獨立危險因素，而治療方式的不同不是其預后危險因素。結(jié)論對于單個原發(fā)性小肝癌合并肝硬化患者，PMCT治療安全、有效，能取得與SR相當?shù)慕凇⑦h期療效，操作方便、費用低廉，臨床可考慮作為小肝癌合并肝硬化患者的首選治療手段之一。

關(guān)鍵詞：小肝癌；肝硬化；微波消融；手術(shù)切除

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，我國約85%的肝癌患者都合并不同程度的肝硬化[1]。依據(jù)我國2011年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[2]，小肝癌定義為：最大直徑≤3 cm的單個癌結(jié)節(jié)，或2個癌結(jié)節(jié)，最大直徑總和≤3 cm。肝移植是公認的治療小肝癌合并肝硬化的首選方式，但是由于肝源短缺、手術(shù)費用昂貴等因素限制了肝移植的廣泛應用，目前國內(nèi)仍以手術(shù)切除作為小肝癌合并肝硬化的主要治療方式[3]。近年來隨著微創(chuàng)治療的興起，腫瘤微波消融以其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低、費用少、易操作等優(yōu)勢正逐漸應用于小肝癌的治療。小肝癌的治療是首選手術(shù)切除還是微波固化，目前各中心結(jié)論不一，對合并肝硬化的單發(fā)小肝癌手術(shù)切除與微波固化療效的對比研究也較少。本文對合并肝硬化單個小肝癌患者行經(jīng)皮微波消融(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)和手術(shù)切除(surgical resection，SR)治療的總體療效進行回顧性研究分析，旨在探討合并肝硬化的單個小肝癌的更優(yōu)治療方式。

1資料與方法

1.1一般資料

2004年6月到2013年7月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心接受治療的單個小肝癌患者共250例，按初治方式不同將患者分為SR組和PMCT組，其中SR組152例，PMCT組98例。隨訪至2014年11月，兩組患者一般情況見表1。

Table 1Comparison of the general condition

項目SRPMCTP值年齡(歲)52.5±8.655.4±7.90.114性別(男/女)133/1982/160.142乙肝(%)139(91.4)90(91.8)0.936AFP(>400ng/mL,%)30(19.7)19(18.6)0.836腫瘤直徑(cm)2.6±0.42.7±0.30.864腫瘤位置(左/右半肝)60/9216/820.001總膽紅素(μmol/L)14.0±5.315.0±7.40.663肝功能分級(A/B)106/4651/470.048TNM分期(Ⅰ)15298NABCLC分期(0～A)15298NA

1.2入組標準

PMCT組，共98例，入選標準為：①原發(fā)腫瘤單發(fā)，直徑≤3 cm，TNM分期Ⅰ期，BCLC分期0期～A期；②腫瘤血清學證據(jù)、超聲造影、CT造影及磁共振檢查中取得至少2個影像學證據(jù)支持腫瘤且結(jié)合腫瘤術(shù)后復發(fā)特性確診為肝癌[4]；③凝血功能符合PLT≥4.0×109/L，PT≤21 s，PTA≥40%；④患者符合肝硬化臨床診斷標準；⑤肝臟功能Child-pugh分級為A級或B級；⑥有適合的經(jīng)皮穿刺路徑。

SR組，共152例，入選標準為：①原發(fā)腫瘤單發(fā)，直徑≤3 cm，TNM分期Ⅰ期，BCLC分期0期～A期，術(shù)前血清學、影像學檢查證據(jù)支持腫瘤診斷及術(shù)后病檢確診為原發(fā)性肝癌；②正常肝組織取檢證實肝硬化；③術(shù)前肝功能Child評級為A級或B級；④無手術(shù)禁忌證。

1.3儀器

微波治療儀采用北京恒福思特科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的冷循環(huán)聚焦微波刀系統(tǒng)HWB-2A型，頻率(2 450±30)MHz，輸出功率0～120 W可調(diào)。微波針使用14 G×18 cm，內(nèi)置冷循環(huán)系統(tǒng)，冷卻液采用冰生理鹽水。彩超使用Aloka ProSound α7多普勒超聲診斷儀，凸陣變頻探頭頻率為3～6 MHz，配套有穿刺導向固定裝置。

1.4方法

PMCT組根據(jù)腫瘤位置選取側(cè)臥位或仰臥位，穿刺點皮膚消毒局麻，微波針在超聲引導下經(jīng)皮穿刺進入腫瘤，確保微波針的發(fā)熱端在腫瘤中央?yún)^(qū)域。啟動微波治療儀，輸出功率選擇70 W，治療時間5～15 min。對于腫瘤直徑<2 cm的病灶行單針穿刺消融，對于腫瘤直徑2～3 cm的病灶根據(jù)具體情況采用單針或多針多點、多方位熱場疊加消融[4]，整個消融過程超聲實時監(jiān)控，保證熱凝固范圍超過腫瘤邊界0.5 cm以上[5]。消融完全后關(guān)機退針至肝包膜下2 cm左右，再次開機熱凝固預防針道出血及轉(zhuǎn)移。SR組所有患者采用全身麻醉下規(guī)則性或非規(guī)則性腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病檢證實切緣距腫瘤邊緣>2 cm。

1.5療效評價

1.5.1療效判斷①首次消融完全：首次消融1周后超聲造影復查，腫瘤區(qū)顯示高回聲，未見造影劑填充；②首次消融不全：首次消融1周后超聲造影檢查見造影劑填充部分原腫瘤區(qū)，提示存在腫瘤殘余病灶；③早期復發(fā)：治療后首次復發(fā)≤2年；④晚期復發(fā)：治療后首次復發(fā)>2年。

1.5.2術(shù)后觀察指標及治療所有患者治療后1周行AFP檢查及超聲造影復查，以AFP明顯下降、腫瘤區(qū)無造影劑填充為消融有效指標。以后每2個月行AFP檢測、肝臟B超檢測，可疑復發(fā)時行增強CT或MRI明確診斷。每6個月進行1次肺部X線或CT檢查，每1年行全身骨ECT掃描和頭部MRI檢查。確診復發(fā)、轉(zhuǎn)移后根據(jù)患者不同情況選擇不同治療方法，具體如表2。長期隨訪錄入患者復發(fā)及存活情況。

1.6統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，運用Cox風險模型進行預后單因素和多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2　初治復發(fā)后治療選擇

2結(jié)果

2.1近期療效

PMCT組治療后6例胸腔少量積液，3例肝包膜下積液，4例短暫性心律失常，上述并發(fā)癥經(jīng)保守治療后痊愈，并發(fā)癥的發(fā)生率為13.27%(13/98)。全組首次完全消融率97.96%(96/98)。SR組術(shù)中平均出血量250 mL(50～900 mL)，2例術(shù)中行輸血治療。術(shù)后1例切口裂開，3例肺部感染，8例胸腔積液，4例膈下包裹性積液，4例房顫，1例腹腔膽漏，2例消化道出血(黑便)，1例術(shù)后胰腺炎，2例切口脂肪液化，4例肝性腦病，并發(fā)癥發(fā)生率為19.74%(30/152)。除4例患者需行胸腔穿刺抽液和1例再縫合外其余相關(guān)并發(fā)癥均經(jīng)保守治療痊愈。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.186)。PMCT組和SR組中位住院時間分別為(7.9±2.5)d和(14.6±3.6)d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2遠期療效

PMCT組早期復發(fā)25例，晚期復發(fā)27例，SR組早期復發(fā)17例，晚期復發(fā)35例，早期復發(fā)率PMCT組高于SR組(P=0.03)。兩組患者1、3、5年無瘤生存和總體生存情況見表3及圖1。運用Cox模型分析認為，高膽紅素是影響小肝癌治療后復發(fā)、生存的獨立危險因素，不同的治療方式(PMCT或SR)對患者長期存活、復發(fā)無影響(表4、5)。

表3　PMCT組與SR組總生存率與無瘤生存率對比

圖1　PMCT組與SR組患者總生存率和無瘤生存率曲線對比Fig.1 Comparison of curves for the overall survival rate and disease-free survival rate between group PMCT and SR

相關(guān)因素單因素分析危險比(95%CI)P值多因素分析危險比(95%CI)P值年齡(歲)(≤50/>50)0.595(0.339,1.044)0.0700.656(0.371,1.162)0.148性別(男/女)0.791(0.338,1.852)0.589乙肝(有/無)1.271(0.569,2.840)0.559乙肝DNA(+/-)0,700(0.407,1.203)0.197ALT(U/L)(≤40/>40)0.945(0.534,1.670)0.845AST(U/L)(≤40/>40)0.962(0.522,1.773)0.901總膽紅素(μmol/L)(≤17/>17)0.508(0.294,0.878)0.0150.541(0.312,0.937)0.028白蛋白(g/L)(<35/≥35)0.797(0.426,1.490)0.477PT(s)(≤14.5vs.>14.5)1.284(0.576,2.862)0.541INR(≤1.2vs.>1.2)1.054(0.494,2.249)0.893AFP(ng/mL)(≤400vs.>400)1.107(0.575,2.131)0.762腫瘤位置(左/右)1.087(0.611,1.935)0.777SR治療/PMCT治療0.693(0.403,1.192)0.1850.774(0.447,1.340)0.360ChildA/B0.646(0.079,5.264)0.683

表5　患者復發(fā)相關(guān)因素的單因素及多因素分析

3討論

肝炎-肝硬化-肝癌是我國肝癌發(fā)生發(fā)展的主要過程，由于肝癌肝移植應用的限制，SR仍然是小肝癌的主要治療方法。近年來，微波固化在治療小肝癌中廣泛應用，尤其是在切除術(shù)后腫瘤復發(fā)的治療中。部分肝癌肝硬化患者肝臟儲備功能不足，因此，對于小肝癌并肝硬化的治療，是選擇手術(shù)切除還是微波消融仍然缺乏統(tǒng)一意見。我中心對98例單發(fā)小肝癌合并肝硬化患者行PMCT治療并進行長期隨訪研究，結(jié)果表明PMCT可取得SR對照組相媲美的療效。

既往研究報道[6-7]，微波消融治療小肝癌首次完全消融率多在94.0%～97.6%之間。我院PMCT治療98例單發(fā)小肝癌并肝硬化患者，其首次完全消融率為97.96%(96/98)，較SR對照組腫瘤100%切除率存在差距。對其中2例首次消融不全病例分析，其原因與患者因疼痛劇烈難以堅持治療導致消融不全有關(guān)。其次還與腫瘤形態(tài)不規(guī)則，治療中二維超聲實時監(jiān)控易造成病灶消融遺漏有關(guān)。提示治療中對疼痛敏感患者采取局麻聯(lián)合靜脈麻醉和術(shù)中改行三維超聲監(jiān)測或治療中行超聲造影檢查[8-9]，可進一步提高腫瘤的首次完全消融率。PMCT組和SR組在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上雖無統(tǒng)計學差異(P=0.186)，但SR組相關(guān)并發(fā)癥(切口感染、裂開、膽漏、消化道出血、術(shù)后胰腺炎、肝性腦病等)延長患者住院時間及增加治療費用，而PMCT治療對肝癌肝硬化患者肝功能及全身影響小、恢復快、住院時間短，具有更高的安全性和更低的費用。

在微波消融治療小肝癌遠期療效的研究上，國內(nèi)外不同研究中心報道的經(jīng)皮微波消融治療小肝癌的5年總體生存率差異較大，但大部分在50%以上[10-12]。本研究中PMCT組與SR組1、3、5年無瘤生存率和總體生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，取得與手術(shù)切除相媲美的療效。但在腫瘤早期復發(fā)上，PMCT組較SR組高(P=0.03)，分析其可能與肝硬化基礎(chǔ)上小肝癌存在多中心性發(fā)生以及小肝癌早期即可發(fā)生周圍微轉(zhuǎn)移有關(guān)。PMCT很難對腫瘤微轉(zhuǎn)移病灶進行有效滅活，而SR的優(yōu)勢在于切除范圍較大(距腫瘤邊緣>2 cm以上)，在切除原發(fā)腫瘤的同時可切除部分潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低了早期復發(fā)率?；诮⒘送晟频暮罄m(xù)隨訪制度，我們對PMCT組復發(fā)患者實現(xiàn)了早復發(fā)早診療，所以其長期預后與SR組并無明顯差異。在晚期復發(fā)率上兩組患者之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與目前觀點肝癌術(shù)后晚期復發(fā)與肝臟本身因素有關(guān)相吻合。

總結(jié)歸納我們PMCT治療經(jīng)驗如下：①患者選取適當，均為單發(fā)肝癌病例，其直徑≤3 cm，肝癌分期符合TNM Ⅰ期，BCLC分期0期～A期；②術(shù)前選擇個體化消融方案，操作避開重要臟器和大的血管、膽管；③消融由有經(jīng)驗的外科醫(yī)師操作和B超醫(yī)師全程監(jiān)控；④微波消融范圍適當，確保其熱損毀范圍超出腫瘤邊界0.5 cm以上；⑤采用新型冷循環(huán)微波刀系統(tǒng)配以冰鹽水做冷卻液，有效地降低了微波針在消融過程中非發(fā)射段的桿溫，避免皮膚灼傷和盡可能減少對正常肝組織的熱損害，使得治療中進一步增大消融功率和延長消融時間以達到擴大消融面積成為可能，同時循環(huán)水對針尖的降溫作用還減少了針尖局部炭化和結(jié)痂形成，針裸端凝固范圍近球形，擴大了熱能傳播范圍和增加了有效消融面積；⑥所有患者治療后1周行超聲造影復查，并建立了有效的長期復查隨訪機制。

PMCT與SR作為治療小肝癌合并肝硬化患者常見的2種根治性治療手段，近遠期療效相當，但臨床上對不同患者如何選擇最適宜的治療方案仍需探討。在小肝癌并肝硬化患者的治療上，我們既要看到SR具有的100%切除率和術(shù)后早期復發(fā)率低的優(yōu)勢，又要看到其術(shù)中出血量多、對正常肝組織損傷大、對手術(shù)醫(yī)師技術(shù)水平要求高，術(shù)后并發(fā)癥相對較重、全身情況影響大的不利一面。特別是對合并有中重度肝硬化的中央型小肝癌，由于肝硬化重，質(zhì)地嚴重不均，加上肝腫瘤位置深、體積小，對手術(shù)者術(shù)中準確定位腫瘤位置造成困難，SR常常以犧牲更多的正常肝組織和較多的出血量為代價，給圍手術(shù)期恢復帶來不利因素。同時，手術(shù)中擠壓操作也有促使腫瘤轉(zhuǎn)移的風險。相對于SR，PMCT對于小肝癌合并肝硬化患者具有操作簡單、治療微創(chuàng)、術(shù)中術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥輕、對全身情況影響小、費用低廉、療效確切的特點[13]，但術(shù)后早期復發(fā)率相對較高的問題仍需進一步解決。我們認為，在肝硬化程度較輕，全身情況及腫瘤位置適合手術(shù)情況下SR仍是小肝癌治療的首選方法。對于肝硬化程度重、合并其它系統(tǒng)嚴重疾病不宜SR治療、腫瘤靠近大膽管或大血管[14]、全身情況差、預計SR損傷正常肝組織范圍較大的中央型小肝癌以及不愿意接受SR治療的患者，我們可以將PMCT作為其首選治療方法。對于部分適宜微波治療而又存在PMCT治療困難的小肝癌并肝硬化患者，可以選擇腹腔鏡輔助下微波消融或開腹直視下微波消融[15-16]。

綜上所述，PMCT治療小肝癌合并肝硬化患者具有操作簡單、成本低、可復制性高、創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥輕、住院時間短、消融徹底，能達到與SR相似的近、遠期療效，可進行臨床廣泛推廣使用，但其治療后復發(fā)率高的問題還有待進一步解決。

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(2016-01-08收稿)

Therapeutic Outcomes of Surgical ResectionversusPercutaneous Microwave Coagulation Therapy for Single Small Hepatocellular Carcinoma with Cirrhosis(250 Cases)

Yang Fan1，Zhang Erlei2，Xiao Zhenyu2△etal

1GeneralSurgeryCenter，MindaHospitalAffiliatedtoHubeiInstituteforNationalities，Enshi445000，China2HepaticSurgeryCenter，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo compare the therapeutic outcomes between percutaneous microwave coagulation therapy(PMCT)and surgical resection(SR)for patients with single small hepatocellular carcinoma(HCC)and cirrhosis.MethodsClinical data of 250 patients who were diagnosed with single small hepatocellular carcinoma and treated by SR(n=152)or PMCT(n=98)between June 2004 and July 2013 at Hepatic Surgery Center of Tongji Hospital were retrospectively analyzed.Short-term and long-term efficacies were compared between the two therapy modalities.Risk factors that affected the prognosis were analyzed by Cox regression modeling.ResultsThe average follow-up time was 40.6 months(9—96 months).The 1-，3-，and 5-year disease-free survival(DFS)rates were 94.7%，68.0%，42.7% in SR group，and 88.8%，60.0%，37.1% in PMCT group，respectively.The 1-，3-，and 5-year overall survival(OS)rates were 98.7%，94.2%，60.1% in SR group，and 96.9%，88.3%，59.0% in PMCT group，respectively.There were no significant difference in OS and DFS rates between the two groups(P=0.076 and P=0.211，respectively).Univariate and multivariate analyses showed that only high total bilirubin was a significant risk factor for therapeutic outcomes，rather than surgical modality.ConclusionPMCT is effective for treatment of patients with single small HCC and cirrhosis，yielding similar OS and DFS to SR but more safety and convenience，and less cost.PMCT can be used as the first-line treatment method for patients with single small HCC and cirrhosis.

Key wordssmall hepatocellular carcinoma；cirrhosis；microwave coagulation therapy；surgical resection

中圖分類號：R735.7

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.014

楊藩，男，1987年生，住院醫(yī)師，醫(yī)學碩士，E-mail：258197584@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：xiaozhenyu58@163.com