非諾貝特治療脂蛋白腎病的回顧性分析

范文靜 葛永純 周巖 周玉超 曾彩虹 陳惠萍 劉志紅 程震

非諾貝特治療脂蛋白腎病的回顧性分析

范文靜 葛永純 周巖 周玉超 曾彩虹 陳惠萍 劉志紅 程震

目的:回顧性分析非諾貝特治療脂蛋白腎病的長期療效。方法:2003年至2013年在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科腎活檢確診脂蛋白腎病者共45例，30例隨訪＞24月，其中15例接受非諾貝特治療(200～400 mg/d)設(shè)為貝特組;15例未用貝特類藥物的患者為對照組。結(jié)果:貝特組與對照組患者主要臨床指標(biāo)［血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)和載脂蛋白E(ApoE)水平、尿蛋白定量)］基線值相當(dāng)(P＞0.05);治療12、24月后，貝特組尿蛋白定量、SCr及ApoE水平顯著低于對照組，Alb顯著高于對照組(P值均＜0.05)，貝特組患者尿蛋白水平緩慢下降，SCr穩(wěn)定，Alb逐漸上升;對照組尿蛋白及SCr水平逐漸升高，Alb逐漸下降。兩組ApoE水平均有下降，但貝特組治療24月后血ApoE水平對比差異顯著，對照組前后比較無統(tǒng)計學(xué)差異。生存分析提示貝特組肌酐倍增的中位時間為71.62月，對照組為34.78月，貝特組預(yù)后優(yōu)于對照組，兩者相比差異顯著。結(jié)論:非諾貝特可降低脂蛋白腎病患者尿蛋白及血ApoE水平，延緩腎功能不全的進(jìn)展。

脂蛋白腎病非諾貝特預(yù)后

脂蛋白腎病(LPG)是一種以脂蛋白栓子在腎小球血管袢內(nèi)異常沉積，伴血載脂蛋白E(ApoE)水平顯著升高為特征的腎小球疾病。自1989年被首次報道至今，全球已有約百例患者被診斷為LPG。ApoE是載脂蛋白的一種，基因水平的異常產(chǎn)生缺陷性的ApoE變異體，其結(jié)合受體能力異?？芍卵褐蠥poE濃度異常升高，并在組織中過度沉積引起腎臟病變。多數(shù)患者蛋白尿持續(xù)存在，最終進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。該病目前尚無滿意的治療方案，既往資料顯示糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑、抗凝療法對LPG基本無效，近年來國內(nèi)外有小樣本病例報道認(rèn)為貝特類藥物可改善患者蛋白尿和腎功能［1－6］，但其長期療效仍不完全清楚。因此，本研究回顧性地分析確診為LPG的患者接受非諾貝特治療的長期療效及預(yù)后。

對象和方法

研究對象2003年至2013年在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科腎活檢病理明確診斷為LPG共45例患者，選取隨訪＞24月的患者30例作為研究對象。

分組及治療方案符合入選條件者根據(jù)隨訪過程中是否使用非諾貝特治療分為兩組:非諾貝特治療組(15例)和對照組(15例)，兩組總隨訪時間均≥24月。貝特組患者服非諾貝特200～400 mg/d，對照組未使用貝特類降脂藥(服用或不服用他汀類降脂藥)。兩組均可接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)等降壓藥治療，并根據(jù)患者血壓水平調(diào)整降壓藥，將血壓控制于120～130/80～90 mmHg。兩組患者均接受大黃制劑、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及鐵劑治療。兩組均有患者接受免疫吸附或雙重濾過治療以減少循環(huán)中ApoE及相關(guān)致病因子。

腎臟病理腎活檢組織行光鏡、免疫病理和電鏡檢查。腎活檢組織采用石蠟包埋、切片，行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色;免疫病理檢查采用冰凍切片行免疫熒光檢查，觀察免疫球蛋白、補(bǔ)體、ApoA、ApoB、ApoE在腎組織的沉積部位和分布特點。

實驗室檢查血常規(guī)、腎功能、血脂、尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞等均按常規(guī)進(jìn)行。

隨訪自明確診斷開始非諾貝特治療或其他治療方案后對兩組患者進(jìn)行長期隨訪觀察至少24月。其中貝特組隨訪時間24～104月(32.33±21.38月)，對照組隨訪24～79月(40.80±20.33月)。

療效評價主要療效指標(biāo)為尿蛋白完全緩解率、部分緩解率。完全緩解:尿蛋白定量＜0.4 g/24h，血清白蛋白(Alb)＞35 g/L，且血清肌酐(SCr)正常。部分緩解:尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值的50%且＜3.5 g/24h，SCr正常或升高小于基礎(chǔ)值的15%。無效:未達(dá)完全緩解及部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。ESRD定義為:CKD-EPI公式估算的腎小球濾過率(eGFR)＜15 ml/(min·1.73m2)或接受腎臟替代治療。隨訪末，SCr較基線值倍增且＞109.62 μmol/L，或進(jìn)入ESRD定義為腎臟終點事件。未到達(dá)腎臟終點事件視為腎存活。

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理資料，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗及卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

結(jié)果

基線情況貝特組與對照組患者治療前基線值相當(dāng)，年齡、SCr、eGFR、Alb、血脂、血紅蛋白、尿蛋白均無明顯差異，貝特組患者7例患者(46.6%)、對照組9例患者(66.6%)行免疫吸附或雙重血漿置換治療(卡方檢驗χ2=0.535 7，P= 0.464)。部分患者行基因檢測分析，貝特組1例ApoE-Kyoto突變、2例ApoE-Tokyo突變，接受貝特治療后尿檢緩解，腎功能穩(wěn)定;對照組1例患者為ApoE-Kyoto突變，進(jìn)展為ESRD，5例患者未檢測到基因突變，余患者未行基因檢測。

臨床療效治療24月后，對照組患者SCr、尿蛋白定量及ApoE水平顯著高于貝特組(P值分別為0.021、0.000 3、0.020)，而Alb顯著低于貝特組(P=0.000)(表1)。貝特組患者治療24月后，SCr穩(wěn)定，治療前后無明顯差異，尿蛋白緩慢下降，Alb逐漸上升，治療后與治療前對比差異顯著(P均＜0.05);對照組尿蛋白及SCr水平逐漸升高，Alb逐漸下降。兩組患者ApoE水平均有下降，但貝特組治療24月后血ApoE水平與基線值相比P=0.007，差異顯著;對照組前后比較無統(tǒng)計學(xué)差異，基線值與24月時相比P=0.307。

表1 兩組患者治療前后臨床資料及實驗室檢查結(jié)果比較

預(yù)后貝特組隨訪時間24～104月，最終4例(26.6%)患者尿蛋白完全緩解，6例(40.0%)部分緩解，2例(13.3%)無效，但未肌酐倍增，2例(13.3%)肌酐倍增，1例(6.67%)進(jìn)入ESRD;對照組隨訪24～79月，1例(6.6%)患者部分緩解，3例(20.0%)無效，但未肌酐倍增，6例(40.0%)肌酐倍增，5例(33.3%)進(jìn)入ESRD。

兩組腎臟生存曲線的比較SCr倍增且＞109.62 μmol/L，以及進(jìn)入ESRD定義為發(fā)生腎臟終點事件(取值為“1”)，未到達(dá)終點事件定義為腎存活(取值為“0”)。比較兩組患者到達(dá)終點事件的中位時間。貝特組的中位生存時間為71.62月，對照組為34.78月，兩者相比差異顯著(P＜0.05)(圖1)。

圖1 兩組患者腎臟生存率曲線

不良反應(yīng)隨訪過程中，對照組3例患者因服用他汀后出現(xiàn)肌痛、抽搐停藥，查肌酸激酶升高，貝特組2例患者服非諾貝特400 mg/d后出現(xiàn)胃腸道癥狀，減量至200 mg/d癥狀緩解。

討論

LPG于1987年由日本學(xué)者Saito等［7］首先發(fā)現(xiàn)并報道，至今世界上已有診斷百余例?；颊咭詠喼薹植紴橹鳎鄩涯臧l(fā)病多見，多數(shù)患者有腎臟病家族史。1996年，陳惠萍等［8］首次利用免疫組化ApoB、ApoE染色診斷并報道了國內(nèi)第1例LPG，并隨后總結(jié)了國內(nèi)LPG患者的臨床及病理特點。國內(nèi)LPG患者臨床表現(xiàn)以腎病綜合征多見，也可表現(xiàn)為中等量蛋白尿，患者可存在不同程度的鏡下血尿，常合并高血壓。實驗室檢查以ApoE的明顯升高為特征，多見三酰甘油升高，伴或不伴總膽固醇升高。目前認(rèn)為LPG的發(fā)病機(jī)制是由于ApoE基因水平的異常產(chǎn)生缺陷性的ApoE變異體，其結(jié)合受體能力異常，致血液中富含三酰甘油脂蛋白濃度異常升高、清除減少，并在腎組織過度沉積引起LPG，病理特點以腎小球病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為毛細(xì)血管袢內(nèi)充填大小不一、淡染、無定形、不嗜銀的團(tuán)塊狀脂蛋白栓子，ApoE染色陽性。腎小球異常物質(zhì)的沉積繼發(fā)引起系膜、基膜的改變，系膜增殖的進(jìn)一步加重毛細(xì)血管袢受壓，從而加劇血管袢內(nèi)腔的阻塞。持續(xù)存在的蛋白尿、血尿、腎性高血壓進(jìn)一步加重小球、小管間質(zhì)及間質(zhì)血管的慢性病變，使腎臟功能進(jìn)一步破壞［9］。而ApoE基因突變的類型也是LPG預(yù)后的重要決定因素［5］。目前報道的100余例LPG患者中已檢出10余種ApoE突變，其中ApoE-Kyoto和ApoE-Sendai為最常見突變類型［10］。但也有研究發(fā)現(xiàn)移植抗宿主病相關(guān)Fc受體基因缺陷的小鼠仍可發(fā)生類似LPG的病理改變，提示ApoE基因突變可能并非導(dǎo)致LPG的唯一因素［11－12］。

LPG現(xiàn)尚無明確有效的治療方法，既往資料證實糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝療法對LPG基本無效［13］。國際上先后有不同類別降脂藥及血液凈化方法治療LPG達(dá)到緩解的個案報道。1994年Amenomori等［14］首次報道了使用普羅布考治療1例中等量蛋白尿，Alb正常的LPG患者，2月后患者尿蛋白達(dá)到完全緩解，血ApoE水平降至正常。Arai等［1］、Hagiwara等［2］、Kinomura等［3］、Matsunaga等［4］報道了ApoE基因型分別為Kyoto、Tsukuba、Okayama、Sendai的4例LPG患者，使用苯扎貝特400～500 mg/d治療，隨訪6～24月后，患者Alb均升至正常，尿蛋白下降至2 g/24h以下。Ieiri等［5］率先應(yīng)用降脂藥物聯(lián)用(非諾貝特300 mg/d，戊四煙酯750 mg/d，二十碳五烯酸乙酯1 800 mg/d和普羅布考500 mg/d)治療1例36歲表現(xiàn)為腎病綜合征的ApoE-Sendai突變的LPG女性患者，11月后患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，重復(fù)腎活檢腎小球內(nèi)脂蛋白栓子完全消失。胡章學(xué)等［6］對35例ApoE-Kyoto突變的LPG患者進(jìn)行療效對照觀察，16例使用非諾貝特治療并隨訪12月的患者，6例達(dá)到完全緩解，8例部分緩解，其緩解率及預(yù)后明顯優(yōu)于未使用貝特治療的10例患者。尚有煙酸降脂藥治療2例大量蛋白尿的LPG達(dá)到部分緩解的病例報道［15］。血液凈化治療LPG的手段主要包括免疫吸附療法、雙重血漿置換。2006年，占錦峰等［16］報道了葡萄球菌A蛋白免疫吸附可有效治療LPG，予循環(huán)免疫吸附治療后，LPG患者血ApoE水平、腎功能、尿蛋白等指標(biāo)可明顯改善，行重復(fù)腎活檢可見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)異常沉積的脂蛋白栓子體積及比例明顯減少。2015年Li等［17］報道了1例表現(xiàn)為腎病綜合征的LPG患者，經(jīng)雙重血漿置換治療3次后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

以上關(guān)于LPG的治療方法多為個案報道和回顧性研究，胡章學(xué)等［6］首先對比了貝特類藥物治療LPG及非貝特類藥物治療LPG患者的療效及預(yù)后差異，但其所觀察患者基因型單一，且隨訪時間較短。因此目前國內(nèi)外尚缺少長期隨訪及隨機(jī)對照觀察的研究?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治隽?0例隨訪＞2年確診為LPG的患者的治療及預(yù)后特點。對比分析表1中數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，貝特治療的LPG患者，其尿蛋白緩解率、腎存活率明顯優(yōu)于對照組。貝特類藥物對LPG的治療機(jī)制尚不明確，可能是由于其能降低血三酰甘油水平，表1可見患者尿蛋白變化趨勢基本與其三酰甘油及ApoE水平一致，故推測這可能由于血ApoE水平降低后，其異常沉積于腎臟的量減少，甚至可能伴隨已沉積的脂蛋白栓子溶解和縮小，但目前國內(nèi)尚無口服降脂藥治療LPG患者后重復(fù)腎活檢觀察脂蛋白栓塞的觀察與報道。

本研究中貝特組7例患者、對照組9例患者行免疫吸附或雙重血漿置換治療。停止治療后多數(shù)患者復(fù)發(fā)，再次治療仍有效。血液凈化方法可較為快速地改善LPG患者癥狀，使尿蛋白減少，腎功能改善，但由于需要人工置管、費用高昂、存在感染并發(fā)癥且存在一定不良反應(yīng)，使其難以廣泛推廣，也不能長期維持該治療，而停止治療后病情再度進(jìn)展。但對急劇發(fā)展的、重癥LPG患者，血液凈化治療可在短期內(nèi)取得較好的治療效果。

影響慢性腎臟病患者腎存活率與預(yù)后的因素通常包括年齡、血壓、血紅蛋白水平及ACEI/ARB、雷公藤多苷的使用等，均可能造成兩組患者間預(yù)后評估的差異，目前國內(nèi)外均無此方面的研究。我們的研究填補(bǔ)了目前國內(nèi)外缺少LPG治療及長期隨訪對照觀察研究的空白，是樣本量較大，隨訪時間較長的一項研究。但我們的研究也有很多局限性及不足:首先這是一項單中心回顧性研究，不排除存在一定的偏倚;其次多數(shù)患者未行基因檢測，此外，我們?nèi)鄙俜侵Z貝特治療后重復(fù)腎活檢病理的結(jié)果。

貝特類藥物治療LPG達(dá)到緩解的機(jī)制尚未完全明確，但其治療效果及長期預(yù)后改善都是值得肯定的?；颊哐V水平是否越低越好尚需進(jìn)一步觀察，但隨著貝特類藥物的劑量增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率也會明顯增加。在我們的觀察中，使用他汀藥物降脂治療的患者其肌痛、肝酶升高發(fā)生率更高，部分患者服非諾貝特400 mg/d出現(xiàn)胃腸道及肌痛癥狀，但長期服非諾貝特200 mg/d的患者，其不良反應(yīng)則較少見。對于LPG未來的治療方向，國外有聯(lián)合降脂治療取得較好預(yù)后的個案報道，國內(nèi)尚無此類觀察和報道。聯(lián)合多種降脂藥治療單一降脂藥物治療療效不理想的患者及重癥LPG患者是否會有更好的獲益，需要我們進(jìn)一步探索。

1AraiT，YamashitaS，YamaneM，etal．Disappearanceof intraglomerular lipoprotein thrombi and marked improvement of nephrotic syndrome by bezafibrate treatment in a patient with lipoprotein glomerulopathy．Atherosclerosis，2003，169(2):293-299．

2Hagiwara M，Yamagata K，Matsunaga T，et al．A novel apolipoprotein E mutation，ApoETsukuba(Arg114Cys)，inlipoprotein glomerulopathy．Nephrol Dial Transplant，2008，23(1):381-384．

3Kinomura M，Sugiyama H，Saito T，et al．A novel variant apolipoprotein E Okayama in a patient with lipoprotein glomerulopathy．Nephrol Dial Transplant，2008，23(2):751-756．

4Matsunaga A，F(xiàn)uruyama M，Hashimoto T，et al．Improvement of nephrotic syndrome by intensive lipid-lowering therapy in a patient with lipoprotein glomerulopathy．Clin Exp Nephrol，2009，13(6): 659-662．

5Ieiri N，HottaO，TagumaY．Resolutionoftypicallipoprotein glomerulopathy by intensive lipid-lowering therapy．Am J Kidney Dis，2003，41:244-249．

6Hu Z，Huang S，Wu Y，et al．Hereditary features，treatment，and prognosis of the lipoprotein glomerulopathy in patients with the APOE Kyoto mutation．Kidney Int，2014，85(2):416-424．

7Saito T，Sato H，Kudo K，et al．Lipoprotein glomerulopathy:Glomerular lipoprotein thrombi in a patient with hyperlipoproteinemia．Am J Kidney Dis，1989，13(2):148-153．

8陳惠萍，黎磊石．脂蛋白腎小球疾?。I臟病與透析腎移植雜志，1997，6(2):182-184．

9Saito T，Oikawa S，Sato H，et al．Lipoprotein glomerulopathy:Renal lipidosis induced by novel apolipoproteinE variants．Nephron，1999，83 (3):193-201．

10 Saito T，Matsunaga A．Lipoprotein glomerulopathymay provide a key to unlock the puzzles of renal lipidosis．Kidney Int，2013，85(2): 243-245．

11 Kanamaru Y，Nakao A，Shirato I，et al．Chronic graft-versus-host autoimmune disease in Fc receptor gamma chain-deficient mice results in lipoprotein glomerulopathy．J Am Soc Nephrol，2002，13(6): 1527-1533．

12 SaitoT，MatsunagaA，ItoK，etal．Topicsinlipoprotein glomerulopathy:an overview．Clin Exp Nephrol，2014，18(2): 214-217．

13 Saito T，Matsunaga A，Oikawa S．Impact of lipoprotein glomerulopathy on the relationship between lipids and renal diseases．Am J Kidney Dis，2006，47(2):199-211．

14 Amenomori M，Haneda M，Morikawa J，et al．A case of lipoprotein glomerulopathy successfully treated with probucol．Nephron，1994，67 (1):109-113．

15 Hamatani H，Hiromura K，Kobatake K，et al．Successful treatment of lipoprotein glomerulopathy in a daughter and a mother using niceritrol．Clin Exp Nephrol，2010，14(6):619-624．

16占錦峰，劉志紅，李世軍，等．免疫吸附治療脂蛋白腎病的療效觀察．腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(3):203-209．

17 Li W，Wang Y，Han Z，et al．Apolipoprotein e mutation and double filtration plasmapheresis therapy on a new Chinese patient with lipoprotein glomerulopathy．Kidney Blood Press Res，2014，39(4): 330-339．

Fenofibrate in the treatment of patients with lipoprotein nephropathy

FAN Wenjing，GE Yongchun，ZHOU Yan，ZHOU Yuchao，ZENG Caihong，CHEN Huiping，LIU Zhihong，CHENG Zhen
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

CHENG Zhen(E-mail:chengzhen33@189．cn)

Objective:Lipoprotein glomerulopathy is a rare inherited disease caused by the abnormal metabolism of Apolipoprotein E(ApoE)．The objective of this study is to retrospectively observe the effect of fenofibrate in Chinese patients with lipoprotein glomerulopathy(LPG)．Methodology:From 2003 to 2013，thirty patients were diagnosed as LPG in our hospital and were followed up for more than 2 years．Patients who received fenofibrate at a dose of 200－400 mg/d for at least 24 months were assigned to Brate group(n=15)，and patients who didn't recieve fenofibrate were assigned to control group(n=15)．Results:(1)Baseline:The baseline parameters including serum creatinine，albumin，ApoE levels and urine protein between two groups were not significantly different(P＞0.05)．(2)Clinical effect:After 24 months'treatment，lipid profiles，proteinuria，and serum albumin were improved in Brate group．In Brate group，the urinary albumin was lower after 12 to 24 months'treatment，serum creatinine was decreased slightly，and serum albumin was increased．However，the post-treatment parameters were deteriorated in the control group．(3)Prognosis:In Brate group，11 patients(73.3%)reached remission(complete plus partial remission)，and 3 patients(20.0%)presented with a doubling of serum creatinine．In control group，only one(6.6%)reached complete remission，and 11 patients (73.3%)were a doubling of serum creatinine．Survival analysis showed that the median time to doubling of serum creatinine was 71.6 vs 34.8 months in Brate group and control group(P＜0.05)．Conclusion:Fenofibrate can induce remission of lipoprotein glomerulopathy and decelerate the progress of renal insufficiency．

lipoprotein glomerulopathyfenofibrateprognosis

2015-10-17

(本文編輯律舟莫非)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．005

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(范文靜)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)

程震(E-mail:chengzhen33@189．cn)

2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有