重組人腦利鈉肽聯(lián)合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子的影響

周建偉，趙　軍，車向京，張瑞剛，蘇東輝，燕子安

(1. 河北省昌黎縣人民醫(yī)院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇島市第二醫(yī)院，河北 昌黎 066600)

?

重組人腦利鈉肽聯(lián)合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子的影響

周建偉1，趙軍2，車向京1，張瑞剛1，蘇東輝1，燕子安1

(1. 河北省昌黎縣人民醫(yī)院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇島市第二醫(yī)院，河北 昌黎 066600)

[摘要]目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯(lián)合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響。方法選擇重癥肺心病心力衰竭患者70例，隨機分為對照組和研究組各35例。對照組予常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣。治療前后均用心電監(jiān)護儀監(jiān)測，測定血漿TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量。結(jié)果治療后研究組LVEF較對照組明顯升高，p(O2)值明顯升高、p(CO2)值明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，研究組較對照組各項指標(biāo)均明顯降低(P均<0.05)。結(jié)論采用rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療肺心病心力衰竭患者能夠降低炎性細(xì)胞因子和血漿BNP水平，進而改善心肺功能。

[關(guān)鍵詞]重組人腦利鈉肽；低分子肝素鈣；肺心病心力衰竭；炎性細(xì)胞因子

肺源性心臟病(肺心病)是因肺組織、肺動脈血管或胸廓的慢性病變引起肺組織結(jié)構(gòu)和功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，使右心室擴大、肥厚，引起右心衰竭[1]。B型腦利鈉肽(BNP)具有強大的擴張血管、利鈉、利尿作用，以調(diào)節(jié)體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡和血壓，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是基于DNA基因重組技術(shù)合成的一種新型抗心力衰竭藥物，與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸排序和作用機制[2]。近年來研究表明心力衰竭患者血清炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)異常，改善炎性細(xì)胞因子濃度有助于心血管疾病的預(yù)防。本研究在于探討應(yīng)用rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭中炎性細(xì)胞因子的變化，分析心功能與血清炎性細(xì)胞因子、BNP間的關(guān)系，探討rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭的機制。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年12月在昌黎縣人民醫(yī)院住院治療的重癥肺心病心力衰竭患者70例，所有患者診斷參考《內(nèi)科學(xué)》[3]中肺心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭診斷參考中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會(2007年)提出的心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)[4]，心功能分級采用美國紐約心臟病協(xié)會分級標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅲ～Ⅳ級。隨機分為2組：研究組35例，男21例，女13例；年齡(69.0±8.5)歲；病程(7.8±3.1)年；心功能：Ⅲ級16例，Ⅳ級19例。對照組35例，男22例，女14例；年齡(6.8±9.3)歲；病程(7.5±2.8)年；心功能：Ⅲ級17例，Ⅳ級18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組給予基礎(chǔ)治療：止咳平喘、祛痰、降肺動脈壓、強心、利尿劑、血管擴張劑以及抗感染等藥物以及糾正水電解質(zhì)紊亂和維持酸堿平衡等綜合治療。研究組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用凍干rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療。方法：rhBNP負(fù)荷劑量1.5 μg/kg勻速靜脈注射(90 s左右)，繼續(xù)0.007 5 μg/(kg·min)微量泵入3 d，同時應(yīng)用低分子肝素鈣5 000 IU皮下注射，12 h 1次，療程7 d。

1.3觀察指標(biāo)①所有患者治療前后均用心電監(jiān)護儀測定心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)。②行二維超聲心動圖檢查：采用連續(xù)多普勒測量右心室內(nèi)徑(RVID)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差(TRPG)估測PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③血氣分析：2組治療前后采用一次性動脈血氣針穿刺橈動脈方法采集血氣標(biāo)本，測定p(CO2)、p(O2)。④所有患者治療前后清晨采取空腹靜脈血5 mL，測定TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量，TNF-α、IL-6采用ELISA法測定，hs-CRP采用散射免疫比濁法測定，BNP采用免疫發(fā)光法測定。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：呼吸困難明顯減輕，水腫明顯消退，肺部啰音明顯減少，肝臟回縮，24 h尿量增多，心率降至100次/min以下，心功能改善2級；有效：以上癥狀、體征部分改善或好轉(zhuǎn)，心功能改善1級；無效：以上癥狀、體征無明顯變化或加重，心功能無明顯改善甚至惡化。顯效加有效為總有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，組間均數(shù)比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較2組治療1個療程后，研究組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2治療前后心功能和動脈血氣分析指標(biāo)比較2組治療后RVID、PAP均較治療前明顯降低(P均<0.05)，LVEF明顯提高(P均<0.05)；研究組治療后LVEF較對照組明顯升高(P<0.05)。2組治療后動脈血氣分析中p(CO2)降低、p(O2)升高(P均<0.05)；研究組p(O2)較對照組明顯升高、p(CO2)值明顯降低(P均<0.05)。2組治療前后MAP值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.3治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平比較2組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且研究組各項指標(biāo)均較對照組明顯降低(P均<0.05)。見表3。

2.4指標(biāo)間的關(guān)系分析Pearson相關(guān)性分析顯示，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平與心功能等級呈正相關(guān)(r=0.526，0.619，0.482，0.848，P均<0.05)，p(O2)與心功能等級呈負(fù)相關(guān)(r=-0.706，P<0.05)，TNF-α、IL-6、hs-CRP與BNP呈正相關(guān)(r=0.563,0.526,0.479，P均<0.05)。

表2　2組治療前后心功能和動脈血氣指標(biāo)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后血清炎性因子和BNP比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有進行性發(fā)展不完全可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸道炎癥性疾病，由于環(huán)境污染導(dǎo)致其患病率呈逐年升高趨勢。COPD晚期患者常合并慢性肺心病，是產(chǎn)生慢性肺源性心臟病的主因[5]。慢性肺心病是因肺組織血管或胸廓慢性疾病所致的肺組織結(jié)構(gòu)和功能障礙，增加了肺血管阻力和肺動脈壓力，從而使右心室肥厚擴張，嚴(yán)重者可導(dǎo)致右心衰竭。一項國內(nèi)的隨訪研究報道，COPD患者在隨訪8～12年期間，約有25%進展為慢性肺心病[6]。COPD合并肺心病患者常因感染或疾病發(fā)展而出現(xiàn)心力衰竭，甚至死亡。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[7]，心力衰竭導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，造成BNP的合成與釋放增加。血漿BNP水平與心力衰竭存活分?jǐn)?shù)存在顯著負(fù)相關(guān)，即BNP水平越高其生存期越短。慢性肺心病患者的肺毛細(xì)血管網(wǎng)嚴(yán)重破壞，對BNP的降解清除能力降低，心力衰竭患者內(nèi)源性BNP顯著升高，在頑固性心力衰竭患者內(nèi)源性BNP水平升高4倍，仍不能抑制過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。因此，外源性補充腦利鈉肽成為治療心力衰竭的新方法?，F(xiàn)有大量的臨床試驗證據(jù)表明，rhBNP治療心力衰竭、改善心功能有良好的效果。一項雙盲隨機對照臨床試驗比較了有靜息時呼吸困難的急性充血性心力衰竭患者加用rhBNP和硝酸甘油的臨床療效，與在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用硝酸甘油組相比，rhBNP能明顯降低肺毛細(xì)管鍥壓，改善患者的呼吸困難等癥狀，治療效果顯著[8]。通常在住院治療過程中，對應(yīng)用常規(guī)藥物治療效果不佳的患者加用rhBNP持續(xù)靜脈滴注。肺心病患者由于長期缺氧、二氧化碳潴留，使肺血管痙攣收縮，血管阻力增加，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，引起血液黏度增加，加重患者病情。低分子肝素鈣可降低血液黏稠度，保護血管內(nèi)皮功能，抑制血液的高凝狀態(tài)，延緩心功能的惡化[9]。本研究結(jié)果顯示，rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭患者心肺能得到明顯改善，臨床療效明顯。

肺心病發(fā)作的主要原因是呼吸道感染。TNF-ɑ、IL-6是最為常見的炎癥因子，兩者相互促進，加速炎癥的發(fā)展引起氣道結(jié)構(gòu)重塑和阻塞，致使心臟壁增厚擴張，造成心力衰竭[10]。TNF-ɑ是一種多效生物活性的調(diào)節(jié)因子，主要由活化的巨噬細(xì)胞合成和分泌，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附游走和浸潤，破壞肺組織結(jié)構(gòu),可增強中性粒細(xì)胞對細(xì)胞外蛋白的破壞能力，促進炎癥反應(yīng)。IL-6是由免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，其在炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)刺激下可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成多種急性期蛋白，這些反應(yīng)蛋白與其他細(xì)胞因子相互協(xié)同，加重了疾病。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在炎癥狀態(tài)下，由一些細(xì)胞因子刺激肝臟產(chǎn)生并釋放入血，機體在hs-CRP的作用下產(chǎn)生特定的病理生理變化，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，加劇心力衰竭[11]。

BNP其主要生理作用為擴張血管，促進排鈉利尿，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素系統(tǒng)，降低心臟負(fù)荷，改善心臟功能[12]。心力衰竭時，心室容量增加和心臟壓力超負(fù)荷刺激心室肌細(xì)胞合成分泌BNP增加，致使血漿BNP濃度升高。有研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者呼吸困難、肺水腫等臨床病情越嚴(yán)重，血漿BNP水平越高，BNP水平在嚴(yán)重心力衰竭患者明顯高于輕度心力衰竭患者[13]。Harrison等[14]的研究結(jié)果顯示，就診時測量血漿BNP水平>480 pg/mL的心力衰竭患者經(jīng)治療出院后半年期間因心力衰竭再住院或死亡的比率高達42%，血漿BNP<230 pg/mL的心力衰竭患者半年內(nèi)因心力衰竭再住院或死亡的比率僅為2%。BNP是目前重要的了解心臟功能的標(biāo)志物，血漿BNP水平可用于評估心力衰竭患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后。心力衰竭患者血漿BNP水平越高，臨床病情越重，預(yù)后也越差。

COPD合并肺心病伴心力衰竭患者的TNF-α、IL-6 hs-CRP水平及BNP水平明顯升高，研究發(fā)現(xiàn)，患者的心功能越差，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平越高，其機體炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，心肌被損害越嚴(yán)重，p(O2)越低，機體缺氧越嚴(yán)重[15-16]。證明了由于COPD患者心功能衰竭和缺氧相互加重，導(dǎo)致病情加劇。本研究結(jié)果顯示，rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子明顯降低，血清BNP水平明顯降低。研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平與心功能等級呈正相關(guān)，p(O2)與心功能等級呈負(fù)相關(guān)，TNF-α、IL-6、hs-CRP與BNP呈正相關(guān)。

采用rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療肺心病心力衰竭患者，能夠降低炎性細(xì)胞因子和血液BNP水平，進而改善心肺功能。兩者聯(lián)合用藥治療重癥肺心病心力衰竭療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]劉素華. 酚妥拉明與多巴胺并用治療頑固性慢性肺源性心臟病心力衰竭50例[J]. 中國實用醫(yī)學(xué),2013,8(33):152

[2]趙曉燕,張興凱,劉裴,等. 重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效評價[J]. 中國綜合臨床,2010,26(1):41-43

[3]陸再英,鐘南山. 內(nèi)科學(xué)[M]. 7版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008：91

[4]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會心血管病雜志編輯委員會. 2007中國慢性心力衰竭診斷與治療指南[J]. 心血管病雜志,2007,35(1):1-29

[5]楊瑞紅,何權(quán)瀛. 慢性肺源性心臟病的病因與發(fā)病機制[J]. 新醫(yī)學(xué),2005,36(9):502-503

[6]王九伶,聶秀紅,魏兵. 慢性阻塞性肺病BODE評分與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系的研究[J]. 中國實用內(nèi)科學(xué)雜志,2009,19(6):1532-1534

[7]關(guān)信民,趙強,李彪,等. 低劑量重組人腦利鈉肽治療心肌梗死后心力衰竭的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥指南,2011,9(20):179-181

[8]Publication Committee Fov The VMAC Investigators. Intravenous n-esiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2002,287(12):1531-1540

[9]曾國彬,鄭敏輝. 低分子肝素鈣對肺心病心力衰竭患者N-端腦鈉肽前體的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志,2013,33(17):4313-4314

[10] 安英,李振華,劉小玲,等. 心力衰竭患者細(xì)胞因子的變化及其臨床意義[J]. 新疆醫(yī)學(xué),2013,56(2):71-72

[11] 隋東昕,王偉,徐少華,等. 慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)肺動脈高壓患者血清超敏C反應(yīng)蛋白水平變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥,2012,52(46):77-78

[12] 李紅霞,陳建華. 血漿腦鈉肽對心力衰竭診斷及預(yù)后判斷的臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(8):1209-1210

[13] Del RS,Clerico A,Giannessi D,et al. Measurement of brain natriuretic peptide in plasma samples and cardiactissue extracts by means of an immunoradiometric assay method[J]. Scand J Clin Lab Invest,2000,60(2):81-90

[14] Harrison A,Morrison LK,Krishnaswamy P,et al. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea[J]. Ann Emerg Med,2002,39(2):131-138

[15] 朱海霞. 慢性心力衰竭患者血清白介素6、高敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α水平的變化及臨床意義[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(10B)：3362-3363

[16] 陸霓虹,楊蕤,楊繼群,等. COPD并肺心病心力衰竭h(yuǎn)s-CRP，BNP檢測臨床意義分析[J]. 臨床肺科雜志,2013,18(2):278-279

[收稿日期]2015-11-25

[中圖分類號]R541.5；R541.6

[文獻標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)14-1565-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.031