綠色化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用

陳威龍

摘 要：近年來(lái)，綠色化學(xué)的概念被不斷提及，已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。藥物合成是化學(xué)中的重要分支，要保證藥物合成的健康發(fā)展，需要綠色化學(xué)相關(guān)概念引入該領(lǐng)域，改變傳統(tǒng)的合成工藝，提供原材料原子利用率，提升藥物合成對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性，降低對(duì)人體的危害。

關(guān)鍵詞：綠色學(xué)；藥物合成；應(yīng)用

1 概述

綠色化學(xué)也可稱為環(huán)境友好化學(xué)、清潔化學(xué)或環(huán)境無(wú)害化學(xué)，是用化學(xué)技術(shù)和化學(xué)方法減少或者消除對(duì)環(huán)境、人體有害的原料、溶劑、試劑、產(chǎn)物和副產(chǎn)物等成分的使用和產(chǎn)生，從源頭上消除有毒物質(zhì)，防止環(huán)境污染。綠色化學(xué)除具有環(huán)境效益外，還具有很高的經(jīng)濟(jì)效益，能最大限度的提高原材料的利用率，滿足當(dāng)前節(jié)能降耗走可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略政策的要求。

2 綠色化學(xué)特點(diǎn)及其在藥物合成中的應(yīng)用

2.1 綠色化學(xué)特點(diǎn)

綠色化學(xué)是一種降低環(huán)境和人體危害，維護(hù)環(huán)境平衡的一種技術(shù)，該技術(shù)具有的特點(diǎn)主要為：①原料的綠色化。綠色化學(xué)在選擇化工原材料時(shí)，一般選擇對(duì)人體健康和環(huán)境無(wú)害的物質(zhì)，如傳統(tǒng)合成異氰酸酯常以光氣為原料。光氣毒性較高，對(duì)環(huán)境和人體的危害較大；若選用一氧化碳，則能降低合成工藝對(duì)環(huán)境和人體的危害。②生物技術(shù)與催化劑的融合。近年來(lái)，新型的催化劑不斷與生物技術(shù)相融合，極大地減輕了催化使用造成的環(huán)境問(wèn)題。生物型催化劑的使用，為綠色化工合成工藝的實(shí)現(xiàn)提供了技術(shù)保障，化學(xué)合成可在溫和的水溶液中進(jìn)行。例如傳統(tǒng)的Friedel-Crafts酰化反應(yīng)時(shí)通常以AlCl3為催化劑，而AlCl3作為一種強(qiáng)酸弱堿性鹽會(huì)發(fā)生水解，且腐蝕性較強(qiáng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每生產(chǎn)1噸?；a(chǎn)物，就能產(chǎn)生3噸酸性鋁鹽廢棄物，造成了資源的極大浪費(fèi)，同時(shí)也給環(huán)境造成了巨大的破壞。利用EPZG催化劑可減少90%的用量，且該物質(zhì)屬于無(wú)毒催化劑，因此對(duì)環(huán)境的危害能降低至原來(lái)的1/4。③利用率高。綠色工藝不僅能減少污染物的產(chǎn)生，還有助于提高原材料的利用率，尤其是資源較少原材料的利用率。④產(chǎn)品安全。利用綠色化學(xué)工藝，可生產(chǎn)低毒、易降解、易殘留的化學(xué)品，提高化學(xué)品的安全性。總之，綠色化學(xué)的核心內(nèi)容為“原子經(jīng)濟(jì)性、手性合成、環(huán)境友好的反應(yīng)介質(zhì)”。

2.2 綠色化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用

基于綠色化學(xué)的核心內(nèi)容，以下將從原子經(jīng)濟(jì)性、手性合成和環(huán)境友好介質(zhì)三個(gè)方面的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

2.2.1 原子經(jīng)濟(jì)性應(yīng)用。原子經(jīng)濟(jì)性的概念最早是由美國(guó)化學(xué)家Trost提出的，該理論認(rèn)為合成效率的主要影響因素是選擇性和原子經(jīng)濟(jì)性，因此，在合成中盡量避免使用保護(hù)基團(tuán)和離去基團(tuán)，充分利用原材料分子中的原子，提高反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)效益。自1991年以來(lái)，該理論已經(jīng)得到了較為廣泛的推廣，并且取得了一系列突出的成就。以布洛芬藥物的合成為例，早期合成路線是以異丁基苯為原料，通過(guò)六步反應(yīng)制得，在紛繁復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程中，有大量材料損失，原材料的原子利用率不足50%；該工藝生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的無(wú)機(jī)鹽，污染嚴(yán)重，且成本高。

美國(guó)Hoeehst-Celanese公司聯(lián)合Boots公司利用原子經(jīng)濟(jì)性原則對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，通過(guò)IBPE的碳化即可獲得合成的布洛芬，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程僅為3步，原子利用率也上升至80%；若對(duì)乙醇進(jìn)行回收，則回收率達(dá)到99%，相關(guān)對(duì)比數(shù)據(jù)可見(jiàn)表1。

2.2.2 手性合成應(yīng)用。藥物是具有生物活性的手性化合物，與它的受體部分通常以手性的方式相互作用，這就導(dǎo)致藥物的兩個(gè)對(duì)映體會(huì)以不同的方式參與作用并導(dǎo)致不同的效果?，F(xiàn)代藥物制備多采用合成工藝，而藥物則是對(duì)經(jīng)過(guò)合成過(guò)程最后一步的產(chǎn)物進(jìn)行拆分而獲得。從綠色化學(xué)角度來(lái)看，上述合成路徑會(huì)造成大量的污染，原子經(jīng)濟(jì)性較差，所以手性合成，即催化的不對(duì)稱合成可能成為研究的新趨勢(shì)。不對(duì)稱催化不僅可提供醫(yī)藥研究所需的中間體，還能改善合成環(huán)境，減少對(duì)環(huán)境和人體的危害。手性合成大體可分為不對(duì)稱催化氫化和酮的不對(duì)稱還原兩種。美國(guó)科學(xué)家諾爾斯利用過(guò)渡金屬對(duì)手性分子進(jìn)行氫化時(shí)獲得了有效的對(duì)映體；隨后孟山都公司就利用不對(duì)產(chǎn)催化氫化合成了L-多巴，用于治療帕金森癥；日本科學(xué)家野依良治進(jìn)一步完善了用于氫化反應(yīng)的手性催化劑工藝，將立體選擇性提高至100%，實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化合成的高效性和實(shí)用性。以上研究成果在抗生素、抗癌藥物、心血管藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，且療效是原來(lái)藥物的幾倍甚至幾百倍。

2.2.3 清潔反應(yīng)介質(zhì)的應(yīng)用。藥物合成工藝中，所用溶劑多為有毒、易燃、易爆、易揮發(fā)的有機(jī)溶劑。綠色化學(xué)工藝研究?jī)?nèi)容是降低合成工藝中對(duì)環(huán)境和人體的危害，反應(yīng)介質(zhì)的綠色化就成為必然。就目前來(lái)說(shuō)，屬于清潔型反應(yīng)介質(zhì)的為超臨界或超臨界流體、水、離子液、無(wú)溶劑有機(jī)反應(yīng)等。超臨界二氧化碳以其無(wú)毒、無(wú)害、環(huán)保、安全、便捷的特點(diǎn)，已經(jīng)在化學(xué)研究領(lǐng)域和醫(yī)藥等工業(yè)領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。水相中有機(jī)反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，安全，且不存在易燃、易爆問(wèn)題，能省略某些官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)功能；離子液對(duì)無(wú)機(jī)物、有機(jī)物、有配合物等溶解性較好，不僅不易燃、無(wú)味，還可實(shí)現(xiàn)高速分離，高效回收和可再利用循環(huán)。離子液的不足是其適應(yīng)范圍無(wú)法滿足實(shí)際需求，需要不斷地研究。無(wú)溶劑反應(yīng)是將原材料、反應(yīng)物作為溶劑；原料或試劑在熔融狀態(tài)下反應(yīng)；固體表面反應(yīng)三類，無(wú)溶劑反應(yīng)選擇性較高，收率好，能耗低。

3 結(jié)語(yǔ)

綠色化學(xué)是當(dāng)前化學(xué)學(xué)科發(fā)展的主要方向，利用綠色合成工藝制備藥物，可提高原子利用率，降低廢棄物的產(chǎn)生，同時(shí)減輕藥物合成對(duì)環(huán)境和人體的影響。藥物合成的綠色化是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程，需要科研人員和相關(guān)工作者不斷引入新方法、新理論，對(duì)現(xiàn)有的傳統(tǒng)方法進(jìn)行創(chuàng)新和改進(jìn)，以構(gòu)建具有經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境性的藥物合成工藝。

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