透明質(zhì)酸的研究現(xiàn)狀探討

摘要：透明質(zhì)酸是廣泛分布在軟結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)中的一種線性大分子酸性粘多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的雙糖單位反復(fù)交替連接而成，是構(gòu)成皮膚、玻璃體、軟骨組織的重要組分，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和廣泛的生物學(xué)功能。文章圍繞透明質(zhì)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)以及在醫(yī)藥與化妝品等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用展開了論述和分析。

關(guān)鍵詞：透明質(zhì)酸；研究現(xiàn)狀；醫(yī)藥領(lǐng)域；化妝品領(lǐng)域；化學(xué)結(jié)構(gòu)；理化結(jié)構(gòu) 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：Q946 文章編號：1009-2374（2016）14-0075-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.14.038

1 透明質(zhì)酸綜述

透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid，HA）是廣泛分布在軟結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)中的一種線性大分子酸性黏多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的雙糖單位反復(fù)交替連接而成，是構(gòu)成皮膚、玻璃體、軟骨組織的重要組分，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和廣泛的生物學(xué)功能。天然的透明質(zhì)酸分子量從5000～20000000道爾頓，有很強(qiáng)的保濕性。有研究表明，透明質(zhì)酸除保水作用外，還具有調(diào)節(jié)滲透壓、維持組織形態(tài)、屏障擴(kuò)散、潤滑關(guān)節(jié)和緩沖應(yīng)力等生理功能。更為重要的是，透明質(zhì)酸能夠被細(xì)胞受體特異識別，例如CD44，從而調(diào)控細(xì)胞的黏附、生長、分化和激活特異性細(xì)胞類型，調(diào)控免疫反應(yīng)、血管化和愈合過程。

傳統(tǒng)的透明質(zhì)酸制備方法為動物組織提取法，但現(xiàn)在普遍采用微生物發(fā)酵法制備，以其鈉鹽形式出售，廣泛應(yīng)用于食品、日化和醫(yī)藥領(lǐng)域，是新興的大分子可降解材料。但透明質(zhì)酸的生理功能與其分子量是密切相關(guān)的。例如，用于眼科和骨科的分子量大于106。而當(dāng)用于創(chuàng)傷修復(fù)、預(yù)防術(shù)后粘連和化妝品的透明質(zhì)酸分子量則需要小于106。分子量高于104的透明質(zhì)酸具有抑制血管生成的作用，而低于104的透明質(zhì)酸則促進(jìn)血管生成。

2 透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)、特性

透明質(zhì)酸為單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級直鏈黏多糖。雙糖單位之間由β-1，4-配糖鍵相連，D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之間由β-1，3-配糖鍵相連，分子中兩種單糖按1∶1的摩爾比組成。雙糖單位可達(dá)25000之多。透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。由于透明質(zhì)酸的分子鏈呈現(xiàn)出兩折螺旋結(jié)構(gòu)，這種螺旋結(jié)構(gòu)被分子鏈中大量的氫鍵所穩(wěn)定使得分子鏈具有剛性。但是穩(wěn)定螺旋結(jié)構(gòu)的氫鍵是不斷形成和破壞的，因此透明質(zhì)酸在溶液中表現(xiàn)為半剛性的線團(tuán)構(gòu)象。此外，低分子量透明質(zhì)酸比高分子量透明質(zhì)酸具有更強(qiáng)的分子間作用力或凝聚力。因?yàn)榉肿觿傂栽酱笃湟?guī)整結(jié)構(gòu)越多，可能形成的分子間氫鍵相互作用或疏水相互作用越大。

3 透明質(zhì)酸的制備

傳統(tǒng)透明質(zhì)酸的制備方法為動物組織提取法，但由于其法工藝繁瑣、提取率極低等缺點(diǎn)，逐漸被微生物發(fā)酵法所取代。微生物發(fā)酵法中所用的C群鏈球菌中的馬鏈球菌獸疫亞種“不是人的病原菌”，該菌株應(yīng)用多年來已被實(shí)驗(yàn)室選育和馴化。發(fā)酵所用的培養(yǎng)基也不含有血清等動物來源成分，其他輔料如葡萄糖、蛋白胨、酵母粉等亦皆無動物源性。發(fā)酵法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸不僅吸取了動物組織提取法上的不足，而且在安全性上更可靠。

4 透明質(zhì)酸的衍生物

透明質(zhì)酸在醫(yī)藥領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用，但由于透明質(zhì)酸在機(jī)體內(nèi)降解快，半衰期僅為1～2天，無法提供持久的治療功效。導(dǎo)致透明質(zhì)酸降解快的原因主要有三種：自由基、透明質(zhì)酸酶和溫度。為此，通常需要對透明質(zhì)酸進(jìn)行改性或衍生化。將HA進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾，使其理化性質(zhì)改變，生物相容性不變，天然安全，無免疫原性。透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)中含有豐富的羥基、羧基等基團(tuán)，可以通過交聯(lián)、酯化等多種化學(xué)改性方法，制備功能化HA衍生物。另外，可以對HA進(jìn)行復(fù)合改性，經(jīng)HA與其他聚合物共混改性，在保持HA原有性質(zhì)的同時(shí)引入新的特性。采用不同改性方法后的HA衍生物大大增加其應(yīng)用范圍，其中主要應(yīng)用在整形外科、組織修復(fù)、藥物載體領(lǐng)域中。如現(xiàn)今流行的微整形手術(shù)，豐唇、隆鼻、豐胸等所用的產(chǎn)品都是將HA改性所得的產(chǎn)品，只是各品牌間的改性劑及改性度不同。

但值得一提的是，需要格外注意改性后的功能化透明質(zhì)酸衍生物的安全性，尤其是通過化學(xué)改性方法得到的。因?yàn)榛瘜W(xué)改性中涉及的化學(xué)物質(zhì)具有潛在的細(xì)胞毒性等。如交聯(lián)的Hylan凝膠相對于普通的透明質(zhì)酸制劑會引起更強(qiáng)烈的局部副作用（紅腫、疼痛等），并有不良事件的報(bào)道。因此，證明功能化透明質(zhì)酸衍生物的安全性一直是透明質(zhì)酸改性發(fā)展道路上的重中之重。

5 結(jié)語

通過對HA結(jié)構(gòu)原理、制備方式、改性方式展開論述，HA的眾多良好性能得到廣泛應(yīng)用。透明質(zhì)酸水溶液具有極高的保濕潤滑性、生物相容性和生物降解性，在醫(yī)藥、組織工程以及臨床中得到廣泛應(yīng)用。但由于天然的透明質(zhì)酸自身的降解速率快、流動性好以及力學(xué)強(qiáng)度差，也受到了一定的局限性。通過改性HA，可以大幅度擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，但改性后的功能化HA衍生物的安全性、有效性、生物相容性、體內(nèi)代謝、毒性等性質(zhì)需要進(jìn)一步更全面的研究。隨著分子生物技術(shù)、免疫技術(shù)等多學(xué)科的發(fā)展，HA產(chǎn)品種類會更豐富，其性能會更加完善，其應(yīng)用前景也將更廣闊。

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作者簡介：蔣婷（1987-），女，浙江杭州人，杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司助理工程師，研究方向：醫(yī)用可降解生物

材料。

（責(zé)任編輯：王 波）