胰腺內(nèi)分泌腫瘤1例臨床病理分析

馬洪星

[摘要] 目的 探討胰腺內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理學(xué)特征。 方法 結(jié)合1例胰腺內(nèi)分泌來(lái)源腫瘤伴左眼眶及肝臟轉(zhuǎn)移的臨床和病理資料，分析該病的臨床、病理、診斷、鑒別診斷、治療方法及預(yù)后特征。 結(jié)果 此患者以左眼眶占位為主訴入院，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為此病轉(zhuǎn)移至眼眶，腫瘤細(xì)胞異型性不明顯，需要免疫組化檢查與胰腺內(nèi)分泌成分增生等疾病鑒別。予以手術(shù)治療及化療。隨訪患者于1年后病故。 結(jié)論 胰腺內(nèi)分泌來(lái)源腫瘤非常罕見(jiàn)，其癥狀復(fù)雜多樣，病程緩慢，臨床誤診和漏診常見(jiàn)，容易導(dǎo)致患者長(zhǎng)期誤診誤治，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不可逆的損害。主要依靠術(shù)后病理組織學(xué)及免疫組化檢查，手術(shù)切除是其主要治療手段，預(yù)后較其他胰腺導(dǎo)管腺癌好。

[關(guān)鍵詞] 胰腺內(nèi)分泌腫瘤；臨床病理學(xué)特征；眼眶轉(zhuǎn)移；肝臟轉(zhuǎn)移

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）16-0150-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical pathological characteristics of pancreatic endocrine tumor. Methods The clinical and pathological data of 1 case of pancreatic endocrine tumor combined with metastasis of left orbit and liver was referred and the clinical， pathological， diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognostic characteristics were analyzed. Results The complaint of the patient was occupation of left orbit and metastasis of orbit was proved by the postoperative pathology， the atypia of the tumor cells were not obvious and the immunohistochemical examination and differential diagnosis of hyperplasia of pancreatic endocrine was needed. Operation and chemotherapy was given to the patient. The patient was dead after one-year follow-up. Conclusion The pancreatic endocrine tumor is rare with complicated symptoms and slow progress. It is common to misdiagnose and missed diagnose， which will lead to long-term misdiagnose and missed diagnose and even severe irreversible damages. Postoperative pathological examination and mmunohistochemical examination is relied on with the predominate treatment of surgical resection. The prognosis of the disease is better than other pancreatic ductal adenocarcinoma.

[Key words] Pancreatic endocrine tumor； Clinical pathological characteristics； Metastasis of orbit； Metastasis of liver

胰腺內(nèi)分泌腫瘤是源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類(lèi)腫瘤，這些細(xì)胞又起源于胰腺的全能干細(xì)胞[1]，其比較少見(jiàn)，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[2]。發(fā)病年齡高峰在30～60歲，無(wú)性別差異。臨床表現(xiàn)為功能性和非功能性，其中非功能性占45%～60%，功能性占40%～55%[3]。非功能性腫瘤只有在體積大或侵犯臨近器官或發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)才在臨床顯現(xiàn)[4]。研究表明，60%以上的非功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤在診斷時(shí)已為惡性[5]。本文以我院1例胰腺非功能性內(nèi)分泌腫瘤伴左眼眶及肝臟轉(zhuǎn)移為例進(jìn)一步研究與探討此病的臨床病理學(xué)特征。希望對(duì)我們更深入地認(rèn)識(shí)此病有幫助，從而能更早期地發(fā)現(xiàn)與治療，以免延誤患者病情。

1 臨床資料

患者女，44歲，2010年7月20號(hào)以左眼球突出4個(gè)月為主訴入院。MR影像學(xué)：左眼眶外上象限占位，考慮纖維源性腫瘤，體積2.6 cm×2.4 cm×1.6 cm（前后、左右、上下）。眼球受壓向外下移位，周?chē)奂∈軌阂莆弧８斡胰~實(shí)性占位：95 mm×76 mm，腹膜后多發(fā)低回聲團(tuán)，考慮淋巴結(jié)腫大。左眼超聲檢查：30 mm×15 mm×14.4 mm不均質(zhì)腫塊，邊界清，探及條索狀、放射狀高回聲，旁有放射狀動(dòng)脈血流信號(hào)（左眼眶外上部淚腺處）。外科切除左眼瘤體組織及淚腺組織送病理檢查。標(biāo)本用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，HE染色。

2 結(jié)果

2.1 病理肉眼所見(jiàn)

淚腺：灰白、灰褐色花生米大組織1塊。瘤體組織：灰褐色組織1塊，體積1 cm×0.5 cm×0.2 cm，另見(jiàn)灰紅、灰褐色不規(guī)則組織數(shù)塊，總體積0.7 cm×0.7 cm×0.3 cm，另見(jiàn)骨組織數(shù)塊，總體積2.5 cm×2 cm×1 cm，脫鈣。

2.2 病理鏡下所見(jiàn)及免疫表型

鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈腦回樣、腺樣或帶狀、小梁狀結(jié)構(gòu)彌漫分布，細(xì)胞呈立方形或多角形，細(xì)胞大小及形態(tài)較一致，細(xì)胞中等大小，胞漿嗜酸性，細(xì)顆粒狀，細(xì)胞核圓形或卵圓形，位于中心，有核仁，核分裂鮮見(jiàn)。間質(zhì)較少。當(dāng)時(shí)我院病理診斷結(jié)果：考慮轉(zhuǎn)移性惡性胰腺內(nèi)分泌來(lái)源腫瘤。建議行Syn、CgA、Ckpan、CK8、CK7、CD56測(cè)定進(jìn)一步診斷。送驗(yàn)骨組織內(nèi)有腫瘤成分轉(zhuǎn)移。經(jīng)與臨床溝通得知，患者曾于2008年在外院做過(guò)胰腺腫瘤切除手術(shù)，并給予化療。當(dāng)時(shí)病理診斷結(jié)果為：胰腺非功能性胰腺內(nèi)分泌來(lái)源腫瘤。免疫組化檢查結(jié)果為：Syn（+），CgA（+），Ckpan（-），胰島素（-），胰高血糖素（-），胃泌素（-），血管活性腸肽（-），生長(zhǎng)抑素（-）。經(jīng)仔細(xì)觀察外院借出的病理切片，本院眼眶鏡下組織學(xué)圖像與胰腺原發(fā)的腫瘤極為相似。由此推斷左眼眶腫瘤確為胰腺內(nèi)分泌瘤轉(zhuǎn)移。經(jīng)患者要求，沒(méi)有再次做免疫組織化學(xué)檢查。

2.3 隨訪

經(jīng)隨訪，患者于1年后病故。

3 討論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種少見(jiàn)的胰腺腫瘤，從惰性的臨床進(jìn)程到高度侵襲性的生物學(xué)行為均可見(jiàn)到。目前認(rèn)為，胰腺內(nèi)分泌腫瘤均為惡性腫瘤，均有轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。不同組織學(xué)分型的胰腺內(nèi)分泌腫瘤臨床病理特點(diǎn)各不相同，因此提高胰腺內(nèi)分泌腫瘤的確診率對(duì)規(guī)范化的綜合治療具有重要作用[7]。確診主要依靠病理組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型[8]。

胰腺內(nèi)分泌腫瘤分為功能性和非功能性內(nèi)分泌腫瘤兩種，部分腫瘤可出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞分泌激素相關(guān)的臨床表現(xiàn)，稱為功能性內(nèi)分泌腫瘤。若無(wú)血清學(xué)檢查和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，即使免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞相關(guān)激素陽(yáng)性，也稱為無(wú)功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤[2]。胰腺內(nèi)分泌腫瘤的功能性與其大小無(wú)關(guān)。綜合征的發(fā)生與正常胰腺激素或異位激素（胃泌素、血管活性腸肽、ACTH、甲狀旁腺樣激素、降鈣素等）的過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)。功能性腫瘤按分泌激素的類(lèi)型分為胰島素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤等，臨床可由于腫瘤分泌的不同激素導(dǎo)致各種不同的癥狀，如頑固性低血糖、難治性胃潰瘍等。非功能性不伴有激素癥狀，往往無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，而只感到腹部隱痛不適或在腹部檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性腫塊，有時(shí)伴有胰腺炎等癥狀。非功能性內(nèi)分泌腫瘤缺乏激素引起的各種綜合征，可能是由于激素分泌量過(guò)少或釋放某些特殊激素，如胰多肽瘤等。也可能腫瘤產(chǎn)生的不引起綜合征的激素尚未被認(rèn)識(shí)，尚需進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。非功能性腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚，多以腫塊直接轉(zhuǎn)移為表現(xiàn)。本例腫瘤患者為胰腺非功能性內(nèi)分泌腫瘤伴眼眶及肝臟的轉(zhuǎn)移。雖然腫瘤異型性并不明顯，但很快發(fā)生多處器官轉(zhuǎn)移，從而證明腫瘤的惡性行為。

胰腺內(nèi)分泌腫瘤大體上多數(shù)為散在的腫物，多數(shù)腫瘤境界清楚，常有部分或完整包膜，顏色取決于間質(zhì)的數(shù)量、脂質(zhì)的數(shù)量及血管的多少。因此，可以是灰白色、灰紅色、黃色或褐色。腫瘤質(zhì)硬，或少數(shù)腫瘤質(zhì)軟。鏡下主要有以下結(jié)構(gòu)：帶狀、梁狀、腦回樣、腺樣、腺泡樣、實(shí)性、彌漫性等。一般腫瘤的結(jié)構(gòu)與功能沒(méi)有恒定的聯(lián)系。同一腫瘤內(nèi)可有較大差異，但也有一些例外情況：透明細(xì)胞腫瘤考慮von Hippel-Lindau綜合征；淀粉樣沉積見(jiàn)于胰島素瘤；生長(zhǎng)抑素瘤通常含有砂粒體結(jié)構(gòu)。胰島素瘤多為帶狀結(jié)構(gòu)。胰腺內(nèi)分泌腫瘤多數(shù)為高分化。腫瘤由相對(duì)一致的立方細(xì)胞組成，胞漿嗜酸性，細(xì)顆粒狀，核圓形或卵圓形，位于中心，常有顯著的核仁，核分裂像通常罕見(jiàn)。偶爾可見(jiàn)細(xì)胞核大的細(xì)胞。少數(shù)腫瘤細(xì)胞多形性顯著，核深染，核分裂像常見(jiàn)。這些低分化的腫瘤可能類(lèi)似于胰腺腺癌或肺的小細(xì)胞癌。很難辨認(rèn)出是內(nèi)分泌腫瘤。需要進(jìn)行免疫組化檢查進(jìn)一步觀察確診。免疫組化在同一腫瘤內(nèi)形態(tài)也可有差異，當(dāng)多種激素產(chǎn)生時(shí)，不同的轉(zhuǎn)移灶可能釋放不同的激素。本病例以眼眶及肝臟轉(zhuǎn)移就診，胰腺原發(fā)灶在其他醫(yī)院發(fā)現(xiàn)并治療。本例為胰腺來(lái)源眼眶轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌腫瘤，肉眼呈灰紅、灰褐色。經(jīng)觀察外院借出的病理切片與眼眶轉(zhuǎn)移灶的病理切片，可見(jiàn)鏡下主要呈腦回樣、帶狀、腺樣、小梁狀排列，以腦回樣和腺樣結(jié)構(gòu)為主，細(xì)胞分化較好，鮮見(jiàn)核分裂像。與胰腺內(nèi)分泌腫瘤的病理組織學(xué)形態(tài)較一致。雖經(jīng)患者要求，沒(méi)有再次做免疫組化檢查，但結(jié)合病史及形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，并與原單位組織切片對(duì)照，最后確診為此病。

胰腺原發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)和實(shí)性假乳頭狀瘤及腺泡細(xì)胞癌等其他少見(jiàn)胰腺原發(fā)性腫瘤鑒別[9]。胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤常見(jiàn)于女性，腫瘤體積大，平均最大徑8 cm[10]。由大小形態(tài)一致的細(xì)胞呈實(shí)性排列，由于細(xì)胞變性、壞死，解離而形成假乳頭狀結(jié)構(gòu)，核圓形或卵圓形，常可見(jiàn)核溝形成。免疫組化波形蛋白、NSE、β連環(huán)蛋白、CD10、CyclinD1常陽(yáng)性；腺泡細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞大小較一致，排列成實(shí)性或腺泡狀并伴有胰酶的分泌，有明顯的核仁。典型的腺泡細(xì)胞癌特征鮮明，實(shí)性排列時(shí)較容易和胰腺內(nèi)分泌腫瘤混淆。免疫組化CgA、Syn雖可陽(yáng)性，但僅見(jiàn)于個(gè)別細(xì)胞，胰酶染色加上特征性的形態(tài)可以明確診斷。其他應(yīng)相鑒別的腫瘤有：胰腺母細(xì)胞瘤胰腺酶染色陽(yáng)性；低分化導(dǎo)管腺癌包括透明細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞癌，黏液、癌胚抗原和CA19.9局灶性表達(dá)?？崴苾?nèi)分泌腫瘤的胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤：腎細(xì)胞癌缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物；肺小細(xì)胞癌TTF-1免疫染色陽(yáng)性；回腸內(nèi)分泌腫瘤P物質(zhì)及5-羥色胺陽(yáng)性。由于胰腺內(nèi)分泌腫瘤一般生長(zhǎng)緩慢以及各種正常胰腺組織可以陷入其中，并且往往腫瘤細(xì)胞異型性不明顯，所以與限局性內(nèi)分泌成分增生鑒別相當(dāng)困難。顯著的分葉狀胰島聚集可能見(jiàn)于慢性胰腺炎。主要特征是在纖維組織中有胰島聚集?？赡芘c內(nèi)分泌腫瘤混淆的非上皮性腫瘤是上皮樣胃腸道間質(zhì)瘤和外周神經(jīng)外胚層腫瘤，但這兩種腫瘤均有獨(dú)特的免疫表型。鑒別并不困難。

一般來(lái)說(shuō)，惡性轉(zhuǎn)移性胰腺內(nèi)分泌腫瘤是緩慢生長(zhǎng)的腫瘤，從診斷時(shí)開(kāi)始的生存期通常在2～10年之間。本例從發(fā)現(xiàn)眼眶轉(zhuǎn)移到患者病故有2年多的時(shí)間。Remes等[11]認(rèn)為Ki-67增殖指數(shù)不僅與該腫瘤的診斷與治療有關(guān)，且與腫瘤的級(jí)別高低有關(guān)。轉(zhuǎn)移和鄰近器官的侵犯肯定提示該腫瘤的惡性生物學(xué)行為。常規(guī)形態(tài)不能提示哪一個(gè)腫瘤可以轉(zhuǎn)移，一般腫瘤較大和有顯著核分裂活性提示預(yù)后較差。胰腺內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后明顯好于胰腺腺癌[12]。本例轉(zhuǎn)移病例患者于隨訪1年后病故，充分證明其惡性生物學(xué)行為。雖然其核分裂活性不高，但仍然顯示出比較差的預(yù)后。有關(guān)預(yù)后相關(guān)因素的探討尚需加大樣本含量繼續(xù)深入研究。目前胰腺內(nèi)分泌腫瘤的治療傾向于全身治療。手術(shù)治療仍是主要的治療手段[13]，切除范圍達(dá)到根治的要求即可。化療和生物治療一直被認(rèn)為是該類(lèi)病變的有效治療手段。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，靶向治療取得原來(lái)越明顯的效果。新的靶向治療藥物正在進(jìn)一步的探索當(dāng)中[14，15]。

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（收稿日期：2016-03-16）