羥考酮注射液用于剖宮產(chǎn)術后硬膜外鎮(zhèn)痛的臨床研究

陸燕豐　吳萬軍　惲惠方

[摘要] 目的 觀察羥考酮注射液用于剖宮產(chǎn)術后硬膜外鎮(zhèn)痛的安全性及有效性。 方法 選擇我院2015年2～5月?lián)衿谛衅蕦m產(chǎn)術的產(chǎn)婦60例，ASA Ⅰ～Ⅱ級，常規(guī)L2～3間隙連續(xù)硬膜外麻醉，術后硬膜外鎮(zhèn)痛，隨機分為兩組：M組，關腹時經(jīng)硬膜外導管注入負荷量0.04%嗎啡5 mL，術后患者自控鎮(zhèn)痛（PCEA）配方為嗎啡4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL；Q組手術結束前關腹時經(jīng)硬膜外導管注入負荷量0.04%羥考酮5 mL，PCEA配方為羥考酮4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL，兩組均于手術結束時接電子鎮(zhèn)痛泵PCEA。兩組電子鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設置為：背景劑量：2 mL/h，追加劑量2 mL/次，鎖定時間20 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)48 h。分別測定術后6 h、24 h、48 h兩組切口痛、宮縮痛、Ramsay評分，記錄術后阿片類藥物不良反應。 結果 Q組術后6 h宮縮痛評分（1.1±0.2）分明顯低于M組（1.8±0.4）分（P<0.05）；Q組術后24 h宮縮痛評分（1.3±0.2）分明顯低于M組（2.0±0.4）分（P<0.05）；Q組術后48 h宮縮痛評分為（0.9±0.2）分明顯低于M組（1.5±0.3）分（P<0.05）。Q組術后48 h內瘙癢、惡心、嘔吐發(fā)生率均明顯低于M組（P<0.05）。 結論 羥考酮用于剖宮產(chǎn)硬膜外術后鎮(zhèn)痛安全有效、不良反應發(fā)生率較嗎啡低。

[關鍵詞] 嗎啡；羥考酮；剖宮產(chǎn)術；硬膜外鎮(zhèn)痛

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）16-0110-04

[Abstract] Objective To investigate the analgesic safety and effect assessment of epidural oxycodone used for post-cesarean analgesia. Methods From February to May 2015， sixty women（ASA I-Ⅱ） scheduled for elective cesarean delivery with epidural anesthesia were randomLy divided into two groups. A does of 2 mg epidural morpine or oxycodone was separately used in group M or group Q at the time of suturing peritoneum， then at the end of the surgery a PCEA was used.The PCEA solution contain 0.15% ropivacaine 100 mL plus 4 mg oxycodone or 4mg morpine （group Q or group M）. The epidural PCA device was set up to deliver a 2 mL bolus with a 20-min lockout interval and background infusion at 2 mL h-1.The VAS scores of incision pain，uterine contraction pain scores and Ramsay sedation scores，side efficts such as nausea， vomiting and pruritus at 6 h， 24 h and 48 h were recorded. Results Within 6 h， 24 h， 48 h the uterine contraction pain scores in group Q were（1.1±0.2）、（1.3±0.2）（0.9±0.2）less than that in group M（1.8±0.4）、（2.0±0.4）（1.5±0.3）（P<0.05）.Side effects such as nausea ，vomiting and pruritus in group Q were less than that in group M（P<0.05）. Conclusion Epidural oxycodone for post-cesarean analgesia was as effective and safe as morpine ，with fewer side-effects.

[Key words] Oxycodone； Morphine； Ceasarean delivery； Epidural analgesia

椎管內使用嗎啡可以為剖宮產(chǎn)術后提供高效、持久的鎮(zhèn)痛，但可能導致術后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等阿片相關不良反應。羥考酮是目前臨床上唯一可使用的μ、κ雙受體激動阿片類鎮(zhèn)痛劑，靜注鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當，但阿片類藥物不良反應較輕[1]。椎管內應用羥考酮注射液，是否有相似作用，相關文獻報道較少，我們將羥考酮用于剖宮產(chǎn)術后硬膜外鎮(zhèn)痛，評價羥考酮用于硬膜外鎮(zhèn)痛的安全性、有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并簽署患者知情同意書。選擇我院2015年2～5月?lián)衿谛衅蕦m產(chǎn)術的產(chǎn)婦60例，ASA Ⅰ～Ⅱ級，初產(chǎn)且妊娠≥37周，術后根據(jù)隨機數(shù)字表，隨機分為嗎啡自控鎮(zhèn)痛組（M組，n=30）和羥考酮自控鎮(zhèn)痛組（Q組，n=30）。兩組產(chǎn)婦的身高、體重、年齡、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 排除標準

對研究所涉及的藥物過敏、長期使用阿片類藥物或同時接受阿片類藥物治療者，存在硬膜外麻醉禁忌者，術前即存在皮膚瘙癢者，不能區(qū)分切口痛與宮縮痛者等。

1.3 方法

產(chǎn)婦術前常規(guī)禁食8 h，禁飲4 h。入室后連接多功能監(jiān)測儀監(jiān)測EKG、SpO2和NIBP。開放靜脈通路，輸注樂加。所有產(chǎn)婦均行連續(xù)硬膜外麻醉，選擇L2/3硬膜外間隙穿刺，成功后向頭端置入硬膜外導管4 cm左右，妥善固定后改平臥位，予2%的利多卡因3 mL作試驗劑量，5 min后測試麻醉平面，排除蛛網(wǎng)膜下腔阻滯和導管置入血管內后，予0.75%鹽酸羅哌卡因（阿斯利康，規(guī)格10 mL∶75 mg，國藥準字H20140764）硬膜外阻滯，控制平面到達T6左右后可開始手術。若出現(xiàn)低血壓（NIBP≤90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），可使用麻黃素6 mg靜脈注射提升血壓，若出現(xiàn)心動過緩（HR≤60）可使用阿托品0.5 mg靜脈注射提升心率。術后給予鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg（齊魯制藥有限公司，規(guī)格4 mL∶8 mg，國藥準字H10970064）靜脈注射，防止術后惡心、嘔吐。手術結束前關腹時經(jīng)硬膜外導管注入負荷量，手術結束時連接一次性鎮(zhèn)痛泵（Smith，美國）。M組，負荷量為0.04%鹽酸嗎啡（東北制藥沈陽第一制藥有限公司，規(guī)格1 mL∶10 mg，國藥準字H21022436）5 mL，PCEA配方：嗎啡4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL；Q組，負荷量為0.04%鹽酸羥考酮（萌蒂制藥有限公司，規(guī)格1 mL∶10 mg，國藥準字J20130142）5mL，PCEA配方：鹽酸羥考酮4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL。電子鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設置為：背景劑量：2 mL/h，追加劑量2 mL/次，鎖定時間20 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)48 h。

1.4 評價指標

記錄產(chǎn)婦的一般情況（年齡、身高、體重、孕周），觀察術后6 h、24 h和48 h切口疼痛、宮縮疼痛程度和Ramsay評分。鎮(zhèn)痛效果采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）（0分為無痛，10分為劇痛）、宮縮痛評分（0分：無痛；1分：輕微痛；2分：宮縮痛明顯但能忍受；3分：宮縮痛難以忍受）。定義：宮縮痛為來源于腹腔內的間斷的、定位不清的鈍痛，與子宮收縮有關；而切口痛為持續(xù)的、位于切口及周圍組織表面的燒灼樣銳痛[2]。Ramsay評分（1分：清醒、焦慮、煩躁；2分：清醒、安靜合作；3分：嗜睡，對指令反應敏捷；4分：淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應遲鈍；6分：深睡，呼喚不醒）。記錄術后48 h內PCA總次數(shù)、阿片類藥物不良反應（惡心、嘔吐、頭昏、瘙癢、呼吸抑制等）及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（下肢無力、麻木、感覺異常等）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗，采用LSD法進行兩兩比較；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較

入選的60例患者均完成觀察。兩組產(chǎn)婦的年齡、身高、體重、孕周時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。術后48 h兩組PCA總次數(shù)M組（1.3±0.5）次，Q組（1.5±0.6）次，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.403，P>0.05）；兩組患者術后均未觀察到明顯呼吸抑制及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

2.2 兩組患者切口痛VAS、宮縮痛評分和Ramsay評分比較

術后6 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=8.573，P<0.01，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組；術后24 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=8.573，P<0.01，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組；術后48 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=9.115，P<0.001，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組。兩組間術后6 h、24 h、48 h的切口痛評分和Ramsay評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。M組的三個時間點上的切口痛評分、宮縮痛評分存在統(tǒng)計學差異，M組的三個時間點上的Ramsay評分無統(tǒng)計學差異。Q組的三個時間點上的切口痛評分、宮縮痛評分、Ramsay評分均存在統(tǒng)計學差異，見表2。

2.3 兩組患者術后不良反應比較

兩組間術后惡心的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.667，P<0.05）；兩組間術后嘔吐的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.043，P<0.05）；兩組間術后皮膚瘙癢的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.680，P<0.05）。見表3。

3 討論

剖宮產(chǎn)術后疼痛與其他術后疼痛有所不同，患者除切口疼痛外，宮縮疼痛也是其術后疼痛的重要來源。宮縮痛為內在的，間斷陣發(fā)性絞痛，為由子宮收縮造成的內臟痛覺[2]。臨床上剖宮產(chǎn)術后常規(guī)使用縮宮素以促進子宮復舊和減少產(chǎn)后出血，子宮收縮致局部組織缺血，產(chǎn)生如緩激肽、白三烯、P物質、組胺等致痛物質，這些物質刺激傷害感受器，沖動由交感神經(jīng)的感覺神經(jīng)纖維傳入，從子宮和下腹部的神經(jīng)叢進入腰交感神經(jīng)鏈，并進入胸10、11、12和腰1節(jié)段[3]，再進入脊髓背角，引起疼痛。通過阻滯上述子宮收縮痛的傳導路徑可以阻斷痛覺的傳入[3]。椎管內使用嗎啡可以為剖宮產(chǎn)提供高效、持久的術后鎮(zhèn)痛，所以臨床上常常在剖宮產(chǎn)術后硬膜外注入嗎啡來鎮(zhèn)痛。硬膜外腔注入嗎啡后，主要通過兩方面發(fā)揮作用，一方面嗎啡透過硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受體；另一方面，嗎啡被硬膜外靜脈叢吸收，經(jīng)血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體。兩者均通過腦和脊髓阻斷神經(jīng)遞質—腦啡肽與阿片受體的痛覺脈沖的正常傳導過程而鎮(zhèn)痛[4]，但嗎啡缺點是抑制宮縮疼痛不足，需要輔助使用非甾體類抗炎藥來彌補[5]。

羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，雖然羥考酮的鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當[1]，但其有獨特的μ和κ受體雙受體激動作用。κ受體激動劑對內臟化學刺激引起的疼痛有抑制作用，κ受體興奮可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用和減輕內臟痛[6]，所以羥考酮對內臟痛有很好的緩解作用[7]。因此羥考酮對內臟痛的緩解可能更有優(yōu)勢。國內多項研究表明口服或靜脈注射羥考酮能夠有效緩解宮縮痛[8，9]，但硬膜外使用羥考酮用于術后鎮(zhèn)痛的相關研究報道不多，M.Kokki等[10]研究顯示：硬膜外使用羥考酮后能快速進入腦脊液中，腦脊液中濃度遠高于血漿濃度，鎮(zhèn)痛效能要強于靜脈使用，與硬膜外嗎啡相比同樣安全有效，不良反應發(fā)生率較低。由于嗎啡椎管內鎮(zhèn)痛存在封頂效應，即在一定劑量范圍內嗎啡的鎮(zhèn)痛效果隨著劑量的增加而提高，超過此劑量范圍，增加劑量鎮(zhèn)痛效果不再提高，反而不良反應大幅提高[11]，所以本研究中按照本院以往的臨床經(jīng)驗，采用硬膜外負荷量嗎啡2 mg，繼以每天硬膜外持續(xù)泵入2 mg進行術后鎮(zhèn)痛，研究組則采用同劑量羥考酮行硬膜外鎮(zhèn)痛。本研究中研究組Ramsay評分、切口痛VAS無統(tǒng)計學差異，而宮縮痛評分明顯低于嗎啡組，表明硬膜外使用羥考酮對宮縮痛鎮(zhèn)痛效能強與嗎啡。兩組均未觀察到觀察到明顯呼吸抑制及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表明與嗎啡相比，硬膜外使用羥考酮同樣安全、有效。

腦內μ受體主要分布在與痛覺和呼吸及惡心、嘔吐相關的區(qū)域，如三叉神經(jīng)核、楔狀核、丘腦、中腦導水管周圍灰質、籃斑以及孤束核、疑核[1]。瘙癢中心學說認為，阿片類藥物進入腦脊液中到達三叉神經(jīng)脊束核，作用于其中的阿片受體導致瘙癢，而這一過程是由μ受體介導的[12]。阿片類藥物進入腦脊液中，到達上述區(qū)域，主要通過激動μ受體，導致惡心、嘔吐、瘙癢及呼吸抑制，所以阿片類藥物所致不良反應主要與中樞μ受體激動相關。嗎啡為μ受體激動劑，對μ受體有很高的親和力，而鎮(zhèn)痛作用主要通過激動μ受體實現(xiàn)，其主要不良反應表現(xiàn)為呼吸抑制、惡心、嘔吐及瘙癢等。有報道，硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛發(fā)生惡心、嘔吐的概率可達50%以上，瘙癢的發(fā)生率大約60%[12]。皮膚瘙癢是椎管內嗎啡鎮(zhèn)痛最常見的并發(fā)癥。由于雌激素與阿片受體相互作用[13]，產(chǎn)婦瘙癢的發(fā)生率也較其他人群增高[14]。椎管內注射嗎啡導致急性瘙癢往往持續(xù)時間較長，使用抗組胺藥等治療效果不佳，使用μ受體拮抗劑逆轉，又影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，在一定程度上影響產(chǎn)婦術后康復的質量。國外研究表明，使用羥考酮硬膜外鎮(zhèn)痛，相比嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛，阿片類相關不良反應低[10，15]。在本研究中羥考酮組阿片類藥物引起的惡心、嘔吐、瘙癢發(fā)生率等不良反應發(fā)生率要低于嗎啡組，特別是瘙癢的發(fā)生率要比嗎啡組低得多。我們推測是由于羥考酮的鎮(zhèn)痛機制與嗎啡并不完全相同，羥考酮鎮(zhèn)痛可能主要通過κ受體介導[16]，而其對μ受體的親和力又低，只有嗎啡的1/5～1/10[15]，所以阿片類相關不良反應低。由于本研究樣本量小，此結論還有待進一步研究。

綜上所述，羥考酮PECA用于剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果好，安全有效，不良反應發(fā)生率低，值得在臨床上推廣使用。

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（收稿日期：2016-04-27）