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    中藥新藥研發(fā)臨床評價(jià)若干問題探討

    2016-05-30 12:11:50宋毅鵬何麗云劉保延李宗友王海南雒琳
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2016年6期
    關(guān)鍵詞:新藥臨床試驗(yàn)證候

    宋毅鵬,何麗云,劉保延,李宗友,王海南,雒琳

    1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;

    3.中國中醫(yī)科學(xué)院,北京 100700;4.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所,北京 100700;

    5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊管理司,北京 100058

    中藥新藥研發(fā)臨床評價(jià)若干問題探討

    宋毅鵬1,何麗云2,劉保延3,李宗友4,王海南5,雒琳2

    1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;

    3.中國中醫(yī)科學(xué)院,北京 100700;4.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所,北京 100700;

    5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊管理司,北京 100058

    本文對我國中藥新藥研發(fā)臨床評價(jià)相關(guān)問題進(jìn)行了梳理和分析,如臨床研究階段的分期和動態(tài)性、療效評價(jià)指標(biāo)、上市后再評價(jià)等,認(rèn)為中藥新藥研發(fā)必須重視臨床療效,科學(xué)合理進(jìn)行臨床評價(jià)。本文為中藥新藥研發(fā)提供了借鑒。

    中藥;新藥研發(fā);臨床評價(jià)

    在科技進(jìn)步和學(xué)科發(fā)展帶動下,目前中藥新藥研發(fā)的水平已有了較大提升,取得一定成就,但能在國際市場上長期廣泛應(yīng)用的中藥新藥品種與臨床需求相較還不多。為此,筆者對我國目前中藥新藥研發(fā)臨床評價(jià)存在的相關(guān)問題進(jìn)行分析,探討臨床評價(jià)的關(guān)鍵點(diǎn),以期對中藥新藥研發(fā)提供借鑒。

    1 中藥新藥研發(fā)臨床評價(jià)問題分析

    1.1 臨床療效未體現(xiàn)分階段的動態(tài)評價(jià)

    目前,我國中藥新藥研發(fā)和審評過程與美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)有所不同,F(xiàn)DA采取“寬進(jìn)嚴(yán)出”政策,即申請新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)較易,申請新藥證書很難,新藥在各期臨床試驗(yàn)過程中淘汰率很高,體現(xiàn)了“以療效為中心”的新藥研發(fā)宗旨,也體現(xiàn)了動態(tài)監(jiān)管的機(jī)制。我國對新藥臨床前研究工作的要求較高,對臨床研究過程監(jiān)管較嚴(yán),但對新藥臨床研究基礎(chǔ)和處方成熟度的關(guān)注不夠。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段后,Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗(yàn)按照評價(jià)化學(xué)藥的要求進(jìn)行,直到研究結(jié)束、申報(bào)全套資料,分期管理的理念未能充分體現(xiàn);特別是在療效評價(jià)中,根據(jù)中藥新藥功能主治選擇受試者,對所評價(jià)的中藥新藥的最佳適應(yīng)癥方面探索不足。由于設(shè)計(jì)理念上未最大程度發(fā)揮中醫(yī)藥治療特點(diǎn),削足適履現(xiàn)象比較普遍。

    中藥新藥研發(fā)能否打破現(xiàn)行階段劃分,不再以實(shí)驗(yàn)室藥效學(xué)證據(jù)為前提,而是建立以臨床療效為導(dǎo)向的評估機(jī)制,加入0期的臨床試驗(yàn),解決安全無害的問題,在早期臨床階段將療效、劑量和最佳療效的人群確定好,之后再進(jìn)行藥效或機(jī)理探索,乃至臨床療效的確證性研究。

    如果臨床療效和最佳人群無法確定,就無需進(jìn)行藥效機(jī)理探索及繼續(xù)臨床研究。

    1.2 臨床評價(jià)指標(biāo)設(shè)計(jì)始終是難點(diǎn)

    無論是臨床研究還是新藥臨床試驗(yàn),評價(jià)指標(biāo)的研究一直受到重視,也是難點(diǎn)問題。究其原因,首先是診斷和療效評價(jià)兩個(gè)環(huán)節(jié)存在誤區(qū),如診斷性指標(biāo)與療效性指標(biāo)不完全等同。其次,診斷強(qiáng)調(diào)金標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)可度,而療效評價(jià)強(qiáng)調(diào)可測量和體現(xiàn)藥物作用特征。如同樣是風(fēng)寒感冒品種,診斷可以做到一致,但療效評價(jià)則可以不同:有的重在退熱,適用于全身性癥狀為主的感冒;有的重在止咳止涕,適用于呼吸道癥狀為主的感冒。其評價(jià)指標(biāo)應(yīng)該不完全相同,這是設(shè)計(jì)理念,不是技術(shù)問題。有學(xué)者建議,在療效評價(jià)中按照藥物不同作用類別而考慮評價(jià)指標(biāo),以治療某種疾病為主的新中藥,以西醫(yī)疾病診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià),可兼顧證候療效。如治療冠心病心絞痛的中藥新藥應(yīng)以減輕心絞痛程度和發(fā)生頻率、改善心電圖、減少硝酸酯類藥物用量來進(jìn)行療效評價(jià),而以面色黧黑、舌質(zhì)紫黯等血瘀證候改善為輔;以改善某種癥狀為主的中藥新藥,西醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)只作參照,而應(yīng)注重癥狀改善情況的評價(jià);以治療某種中醫(yī)證候?yàn)橹鞯男轮兴?,?yīng)以證候療效為主要評價(jià)依據(jù),對疾病的評價(jià)則可以淡化[1]。

    目前,在中藥新藥研制過程中,療效評價(jià)多數(shù)是按國際現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。除根據(jù)不同疾病進(jìn)性針對性治療效果評價(jià)外,常用的還有證候和生活質(zhì)量評價(jià)。包括:①證候積分觀察法。其標(biāo)準(zhǔn)一般以積分總值減少95%以上為痊愈或臨床控制,減少60%~95%為顯效,減少30%~60%為有效,減少30%以下為無效;②生活質(zhì)量評價(jià)相關(guān)量表越來越多地被作為結(jié)局評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行研究。中藥新藥只有在通過以上幾種療效評價(jià)方法的評估后投入市場,才會得到國際社會的青睞[2]。

    筆者建議,今后新藥臨床評價(jià)中可以引進(jìn)患者報(bào)告的結(jié)局測量方法,以患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)(PRO)量表為評價(jià)工具作為對中藥新藥作用評價(jià)的補(bǔ)充。國際上一些新藥臨床研究,特別是對心身疾病,在缺乏可測量的物理或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)情況下,可以采用量表作為主要療效評價(jià)指標(biāo)。當(dāng)然,量表研制過程須科學(xué)規(guī)范,測量信度和效度反應(yīng)度均是有數(shù)據(jù)支持和可重復(fù)。

    1.3 中藥新藥上市后再評價(jià)機(jī)制有待完善

    新藥研發(fā)是一個(gè)長期的過程,由于在上市前研究的時(shí)間和規(guī)模的局限性,導(dǎo)致研究時(shí)間不夠充分,樣本量不夠大,因此,各國都強(qiáng)調(diào)對新上市的新藥進(jìn)行再研究和再評價(jià)。其主要方法和手段是在更大范圍內(nèi)進(jìn)行Ⅳ期臨床研究或不良反應(yīng)監(jiān)測,以得到該藥更全面的數(shù)據(jù)信息。一些有條件的機(jī)構(gòu)已經(jīng)在做上市品種應(yīng)用的比較研究,通過臨床進(jìn)行大樣本跟蹤調(diào)查,觀察長期療效與安全性的確切證據(jù)[3]。我國中藥新藥上市后再評價(jià)工作起步較晚[4],目前雖已取得一些成果,但還存在不少問題,如相關(guān)法規(guī)不健全、缺乏有公認(rèn)度的藥品上市后再評價(jià)技術(shù)規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)、藥品上市后再評價(jià)監(jiān)管不足或?qū)嵤C(jī)構(gòu)多樣等。監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未建立常態(tài)化上市后再評價(jià)的內(nèi)容、范疇、數(shù)據(jù)跟蹤報(bào)告,有些品種上市后幾十年無任何研究數(shù)據(jù)和報(bào)告,直接影響了其在醫(yī)療市場中的應(yīng)用。筆者建議,今后對中藥新藥上市后再評價(jià)研究階段,不僅要對擴(kuò)大應(yīng)用人群后開展廣泛的臨床安全性監(jiān)測,還應(yīng)做更深入的有效性評價(jià);將擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥納入再評價(jià)研究范圍;將藥品淘汰機(jī)制融入再評價(jià)階段,及時(shí)發(fā)現(xiàn)療效低、缺乏安全性的品種,以更好保持和體現(xiàn)中藥新藥的臨床優(yōu)勢與特色。

    2 結(jié)語

    中藥新藥研發(fā)是中國獨(dú)具特色的藥物研究領(lǐng)域,中藥新藥的研發(fā)必須以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ),以療效為關(guān)鍵。如何合理進(jìn)行中藥新藥療效評價(jià),最大程度地保持住療效和作用特點(diǎn),完善上市后再評價(jià)體系,正確建立不良反應(yīng)的監(jiān)測機(jī)制和方法,使中藥新藥研發(fā)長足發(fā)展,是擺在面前的關(guān)鍵問題,也是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥事業(yè)現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)。

    [1] 張伯禮,康立源,項(xiàng)耀祖.中藥新藥臨床試驗(yàn)中有關(guān)療效評價(jià)若干問題的思考[J].中國新藥與臨床雜志,2007,26(11):861-863.

    [2] 安宇,王階,何慶勇,等.對中藥新藥研發(fā)的思考[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(4):1-3.

    [3] 劉炳林.關(guān)于中藥新藥同類方問題的思考[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2004,11(1):7-8.

    [4] 徐玉玲,凌婭,肖偉,等.淺談我國新藥研發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)[J].藥學(xué)與臨床研究,2011,19(1):78-80.

    Discussion on Several Problems in Clinical Evaluation of New Traditional Chinese Medicine

    SONG Yi-peng1, HE Li-yun2, LIU Bao-yan3, LI Zong-you4, WANG Hai-nan5, LUO Lin2
    (1. Shannxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, China; 2. Institute of Clinic Basic Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 3. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China;4. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 5. Department of Cosmetic and Drug Registration, China Food and Drug Administration, Beijing 100053, China)

    This article summarized and analyzed problems about clinical evaluation of new traditional Chinese medicine, including the staging and dynamics in clinical research stage, indexes of therapeutic evaluation, and post-marketing revaluation. It also proposed that the research and development of new traditional Chinese medicine should attach importance to clinical efficacy and conduct clinical evaluation reasonably. The article provides references for research and development of new traditional Chinese medicine.

    traditional Chinese medicine; research and development of new medicine; clinical evaluation

    10.3969/j.issn.1005-5304.2016.06.004

    R2-05

    A

    1005-5304(2016)06-0014-02

    2015-01-26)

    2015-05-06;編輯:梅智勝)

    國家食品藥品監(jiān)督管理總局政策研究(213113)

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