重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及對(duì)MIF和VEGF水平的影響

李淑敏,范　建

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

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重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及對(duì)MIF和VEGF水平的影響

李淑敏,范建

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

[摘要]目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療中晚期肝癌的臨床療效及對(duì)血清中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響。方法將60例中晚期肝癌患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，2組均行TACE治療，實(shí)驗(yàn)組術(shù)中同時(shí)動(dòng)脈注入恩度。觀察2組術(shù)前及術(shù)后3，7，21 d血清MIF和VEGF水平，統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組治療后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，治療后7，21 d則逐漸降低，明顯低于術(shù)前及治療后3 d(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組同期各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌近期療效更確切，可明顯降低血清MIF和VEGF水平，具有一定的實(shí)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]中晚期肝癌；巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；肝動(dòng)脈化療栓塞;重組人血管內(nèi)皮抑制素

肝癌是世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發(fā)病率男性第5位，女性第8位，已成為全球第3位殺手。因其惡性程度高、治療困難、惡化速度快、生存時(shí)間短等特點(diǎn)，一直被視為“癌中之王”[1]。肝癌作為一個(gè)血液供應(yīng)豐富的實(shí)體腫瘤，瘤組織生長(zhǎng)迅速，極易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，這與肝臟本身強(qiáng)大的血管生成能力密切相關(guān)[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)能夠

有效控制肝臟腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，已經(jīng)成為不能手術(shù)切除的中晚期肝臟腫瘤的首選和最佳治療方法[3]。但是由于TACE栓塞血管后可造成缺氧缺血環(huán)境，刺激誘發(fā)生成新的血管或者側(cè)支循環(huán)建立，造成栓塞后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。本研究觀察了TACE與恩度聯(lián)合治療中晚期肝癌的療效及對(duì)血清巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2010年1月—2012年12月本院收治的中晚期肝癌患者60例，均符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)，為無(wú)手術(shù)指征的初治或復(fù)發(fā)患者；Karnofasky 評(píng)分>60 分，預(yù)計(jì)生存期不少于 12 周；肝功能 Child分級(jí) A～B級(jí)?；颊咴谌虢M前簽署知情同意書(shū)且有能力履行知情同意。排除有活動(dòng)性感染者，有影響自訴能力的腦轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重腦疾病或精神疾病者。將患者隨機(jī)分為2組：實(shí)驗(yàn)組30例，男17例，女13例；年齡38～72(57±4.6)歲。對(duì)照組30例，男18例，女12例；年齡30～73(55±3.4)歲。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均行TACE治療。采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，常規(guī)行腹腔干動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，明確癌灶供血?jiǎng)用}后超選擇性插管，對(duì)照組將表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL混合乳劑經(jīng)三通閥門(mén)注入供血?jiǎng)用}，觀察組將表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL及恩度30 mg 混合乳劑經(jīng)三通閥門(mén)注入供血?jiǎng)用}，最后注入少量明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}。

1.3觀察項(xiàng)目①分別在治療前及治療后3，7，21 d采集患者晨起空腹靜脈血，采用ELISA法定量測(cè)定血清MIF和VEGF水平。②觀察2組治療后21 d臨床療效，統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，以完全緩解+部分緩解為總有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后血清MIF和VEGF水平比較2組術(shù)后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，術(shù)后7 d、21 d水平明顯低于術(shù)前及治療后3 d(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組術(shù)后各指標(biāo)水平均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后血清MIF和VEGF水平比較

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與術(shù)后7 d比較，P<0.05；④與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組近期療效比較實(shí)驗(yàn)組完全緩解0例，部分緩解18例，穩(wěn)定10例，進(jìn)展2例，總有效率60%；對(duì)照組完全緩解0例，部分緩解13例，穩(wěn)定16例，進(jìn)展3例，總有效率43%。實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，血性腹水3例，鼻出血1例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，血性腹水4例，鼻出血1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

在肝臟腫瘤組織內(nèi)的血液供應(yīng)幾乎全部由肝動(dòng)脈提供，而正常肝臟血液供應(yīng)主要來(lái)自門(mén)靜脈，所以在臨床進(jìn)行人為干預(yù)導(dǎo)致肝內(nèi)血管供應(yīng)中斷，如介入等方法，可以導(dǎo)致肝腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死。 TACE是根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血?jiǎng)用}的多寡酌情掌握，有選擇性插入腫瘤供血靶動(dòng)脈，通過(guò)注入適量栓塞劑使肝動(dòng)脈發(fā)生閉塞，引起腫瘤缺血壞死的手術(shù)方法?？紤]到中晚期肝癌95%以上的血液來(lái)自肝動(dòng)脈，在進(jìn)行TACE時(shí)，供血?jiǎng)用}增粗，而且腫瘤組織內(nèi)血管豐富，染色后腫瘤染色濃密，所以要有選擇性插入腫瘤供血靶動(dòng)脈，注入栓塞劑的劑量要控制好，在有效栓塞腫瘤所有營(yíng)養(yǎng)血管的同時(shí)，又要盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或者進(jìn)入非靶動(dòng)脈。

雖然目前TACE已作為肝癌非手術(shù)患者治療的首選方法，但在栓塞缺氧環(huán)境下，某些誘導(dǎo)蛋白因子如MIF、MMP、VEGF、p53等表達(dá)會(huì)升高，尤其是MIF和VEGF可以促進(jìn)腫瘤周?chē)M織微細(xì)血管生成，滿足腫瘤營(yíng)養(yǎng)需求使得腫瘤細(xì)胞存活下來(lái)，這些因素可以導(dǎo)致肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的同時(shí)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MIF是一種多功能細(xì)胞因子，在免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)多種炎癥性疾病的發(fā)生[4]。多種組織細(xì)胞都可以產(chǎn)生MIF，MIF可以失活p53，抑制自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，致使新生血管發(fā)生而誘導(dǎo)腫瘤的形成，從而對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用[5-7]。也有研究發(fā)現(xiàn)，MIF可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，在多種人體惡性腫瘤血清中發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)水平升高。其作用機(jī)制不僅是參與腫瘤組織中血管新生，在細(xì)胞增殖分化、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力等方面也發(fā)揮著作用[10]。VEGF可以特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷移，在腫瘤血管生成中起重要作用，與多種腫瘤的惡性程度密切相關(guān)[10]。有報(bào)道，VEGF在肝癌組織中呈高表達(dá)，直接反映腫瘤組織的侵襲性[11]。通過(guò)檢測(cè)二者在血液中含量的高低，可以間接反映治療效果。

恩度注射液目前被視為抗腫瘤血管治療中最具前途的藥物之一[9]，其主要作用于VEGF的受體KDR/FIK21，阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，直接發(fā)揮抗血管生成作用。有研究認(rèn)為，恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者血液中VEGF水平的變化能夠及時(shí)反映治療效果[9]，且血清VEGF檢測(cè)受限少，重復(fù)性好，檢測(cè)方便、可靠性高。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術(shù)前，說(shuō)明治療后短時(shí)間內(nèi)腫瘤組織缺氧缺血，反而會(huì)刺激血清中MIF、VEGF水平升高，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，二者水平均明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組同期各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示恩度聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌近期療效更好，可明顯降低血清MIF和VEGF水平，且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[收稿日期]2015-08-17

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)15-1655-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.020