擴張型心肌病的治療進展

郭　俊　沈下賢　王忠凱　張必利　趙仙先

200433 上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科

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擴張型心肌病的治療進展

郭俊沈下賢王忠凱張必利趙仙先

200433 上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】擴張型心肌病主要表現(xiàn)為進行性的心力衰竭和心律失常，該病死亡率高、預后差，其治療一直是醫(yī)學界的難點。該文總結(jié)了當前擴張型心肌病的治療進展，包括免疫療法、干細胞療法等。聯(lián)合使用多種治療措施，有助于改善患者的生活質(zhì)量，提高生存率。

【關(guān)鍵詞】擴張型心肌??； 免疫方法；生物因子；干細胞

優(yōu)化藥物治療是擴張型心肌病的治療基礎(chǔ)，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物、β受體阻滯劑等。近年來，免疫療法、干細胞療法、左心室輔助裝置(LVAD)、心臟再同步化治療(CRT)等已用于擴張型心肌病的治療，有助于改善患者預后。1免疫療法

免疫療法主要包括血漿置換、免疫吸附以及配體中和。Staudt等[1]發(fā)現(xiàn)，通過免疫吸附去除IgM、 IgG-1、 IgG-2 和 IgG-4并沒有顯著改善患者左室射血分數(shù)(LVEF)和血流動力學，但是去除IgG-3可即刻顯著改善患者血流動力學和LVEF，并有長期效果。Nagatomo等[2]使用IgG-3特異的色氨酸序列進行免疫吸附治療，可以顯著改善心衰患者的心功能。隨訪3個月和6個月后的LVEF和6 min步行試驗距離均明顯增加,B型利鈉肽水平下降，進一步證明了免疫吸附療法的有效性及IgG-3與擴張型心肌病的關(guān)系。通過配體中和抗體的作用也可產(chǎn)生類似的治療效果。目前研究比較多的是β1-腎上腺素受體細胞外第二環(huán)肽段自身抗體(β1-ECⅡ-AABs)的作用。80%的擴張型心肌病患者β1-ECⅡ-AABs高表達,其主要機制可能包括延長激活時間，改變鈣離子和cAMP依賴的細胞信號傳導，主要與心肌的變時變力屬性和刺激細胞凋亡相關(guān)[3-6]。理論上，通過相應(yīng)的配體中和β1-ECⅡ-AABs的不良作用，可以改善患者的預后。

2干細胞療法

干細胞治療擴張型心肌病的細胞來源主要包括骨髓細胞、循環(huán)中的干細胞、骨骼肌成肌細胞、脂肪組織干細胞、原位心臟干細胞和誘導多能干細胞[7]。主要通過冠狀動脈內(nèi)注射、心外膜注射、心肌注射、靜脈注射等方式將干細胞注入體內(nèi)。影響干細胞療法療效的主要因素包括注入細胞的質(zhì)量、注入?yún)^(qū)域、細胞的生存率、注入途徑等，尤其與細胞在心肌組織中定植的能力密切相關(guān)。冠狀動脈內(nèi)注入仍是目前最有效、安全的治療途徑[8-9]。Seth等[10]將44例擴張型心肌病患者隨機分為對照組(n=20)、治療組(n=24)，治療組冠狀動脈內(nèi)注入骨髓來源的單核細胞，結(jié)果治療組的心功能顯著提高，其中16例提高至少1個等級，平均LVEF從(20 ± 7.4)%提升到(25 ± 12)%，P<0.05，左室舒張末容積沒有變化。3年隨訪提示心功能持續(xù)改善，左室收縮末內(nèi)徑減少，舒張末內(nèi)徑不變，患者的生存質(zhì)量明顯改善，但總體生存率并沒有提高。Fischer等[11]對33例擴張型心肌病患者冠狀動脈內(nèi)注射骨髓來源的祖細胞(BMC)，3個月后血流動力學分析顯示，在血管直徑不變的情況下，冠狀動脈血流阻力指數(shù)下降，微循環(huán)和內(nèi)皮細胞功能顯著改善，1年時 N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)顯著降低。

3紐蘭格林(Neuregulin-1，NRG-1)

NRG-1屬于表皮生長因子家族中的一員，可促進組織的增殖、分化、生存，包括乳腺癌上皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)膜、肌細胞，其生物效應(yīng)由一組酪氨酸激酶調(diào)節(jié)(ErbB2、ErbB3、 ErbB4)。NRG-1僅在心內(nèi)膜和心肌微血管表達，可以發(fā)揮抗細胞凋亡、促進損傷心肌細胞的修復以及抗腎上腺素能的作用，這種保護作用主要受ErbB2和ErbB 4的調(diào)節(jié)[12]。Fukazawa等[13]發(fā)現(xiàn)ErbB2激活了黏附酶，促進了孤立細胞之間的接觸，提示NRG-1在維持和修復心肌細胞電機械偶聯(lián)上可能有重要作用。目前重組人紐蘭格林(rhNRG-1)已經(jīng)在國內(nèi)進行多中心的臨床Ⅲ期研究，在美國進行臨床Ⅱ期研究。小樣本臨床研究顯示，經(jīng)優(yōu)化藥物治療的15例慢性心衰患者，持續(xù)接受rhNRG-1治療11 d，心輸出量提高，肺動脈楔壓下降，全身血管阻力降低，血漿去甲腎上腺素和血清醛固酮水平下降，NT-proBNP增加3.6倍，并且這些效果是持續(xù)的，在12周時LVEF從(32.2±2.0)%增加到(36.1±2.3)%，患者對治療的耐受情況良好[14]。

4LVAD

傳統(tǒng)觀念認為，擴張型心肌病患者發(fā)展到終末期心衰后，治療的唯一方法是心臟移植。然而，大部分患者并不能找到合適的供體，對于這類患者置入LVAD是不錯的選擇。研究顯示，置入LVAD的患者，與單純藥物治療的患者相比，生活質(zhì)量和生存率明顯提高[15]。隨著技術(shù)的發(fā)展，LVAD的體積越來越小，HeartWare 公司最新的產(chǎn)品只有手掌大小，手術(shù)操作也更加方便，適合那些需要長期使用LVAD的患者[16]。2010年之前,美國食品藥品管理局(FDA)只批準LVAD作為心臟移植過渡階段的治療措施。2010年，F(xiàn)DA批準LVAD可以作為終末期心衰患者的最終治療措施。目前的結(jié)果顯示，置入持續(xù)性LVAD患者的2年生存率已經(jīng)上升至70%[17]，但是術(shù)后并發(fā)癥，尤其是血栓栓塞仍然是難以解決的問題。Rame等[18]的研究顯示，術(shù)后3個月確認與LVAD相關(guān)的血栓形成率為2.2%，術(shù)后2年上升至8.4%，F(xiàn)DA也因此發(fā)出過警告。

5CRT

CRT是治療擴張型心肌病的有效措施之一，尤其對于心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤35%、QRS呈完全性左束支傳導阻滯的患者療效良好。CRT不僅可以逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，減少擴大的左室容積，也可以逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，縮短QRS間期。Zhang等[19]的研究顯示，對80例置入CRT的患者隨訪2年，其中有69.33%的患者療效良好，左室舒張末徑縮小>5 mm，但是QRS間期并沒有明顯變化。Floré等[20]也得出了類似的結(jié)果，對41例伴有左束支傳導阻滯的擴張型心肌病患者置入CRT，LVEF明顯提高[(36 ± 14)%對(26 ± 10)% ,P=0.01],QRS間期并沒有明顯改變，但他們發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的QRS波和T波的升降角度發(fā)生了變化，并與患者預后相關(guān)。薈萃分析顯示，對于QRS≤130 ms的患者，置入CRT并沒有明顯的效果，但是置入心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)可以顯著降低全因死亡率[21]。

目前國內(nèi)開展較廣泛的是CRT治療擴張型心肌病，其他方法很少使用。約有1/3的擴張型心肌病患者不伴有典型的左束支傳導阻滯，對CRT無應(yīng)答[22]。對于這類患者在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上，上述治療方式也可作為一種選擇，聯(lián)合治療是大勢所趨。近期的一項隨機雙盲多中心研究顯示，冠狀動脈內(nèi)注射自體骨髓細胞并沒有明顯提高擴張型心肌病患者的LVEF[23]。這是一個不利的消息，但筆者認為這并不意味著干細胞治療無效。在干細胞中植入帶特定標記的粒子，可以幫助干細胞更好的在心臟組織中定植。

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(收稿:2015-11-30修回:2015-12-15)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.009

通信作者：趙仙先，Email：13601713431@163.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81370266)