二甲基亞硝胺急性中毒死亡1例

葛延昌，王黎揚，汪　蓉，吳忠平，馬開軍（上海市公安局物證鑒定中心法醫(yī)物證學現(xiàn)場應用技術(shù)公安部重點實驗室上海市現(xiàn)場物證重點實驗室，上海200083）

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二甲基亞硝胺急性中毒死亡1例

葛延昌，王黎揚，汪蓉，吳忠平，馬開軍
（上海市公安局物證鑒定中心法醫(yī)物證學現(xiàn)場應用技術(shù)公安部重點實驗室上海市現(xiàn)場物證重點實驗室，上海200083）

關(guān)鍵詞：法醫(yī)病理學；中毒；二甲基亞硝胺

1　案　例

1.1病史摘要

某男，28歲，學生，某日喝了宿舍飲水機里的水，1 h后出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐十余次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，后出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫升高至39.7℃。急診查血常規(guī)：血小板366×109/L，白細胞12.84×109/L，中性粒細胞78.5%，擬診“急性胃腸炎”，予以對癥支持治療，嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，體溫37.4℃，訴中上腹不適。次日血常規(guī)：血小板126×109/L，白細胞13.85×109/L，中性粒細胞93.8%，淋巴細胞3.1%；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）0.53，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）1 242U/L，予對癥支持治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，SpO295%，R 110次/min，予吸氧、保肝治療。凝血檢查：活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）66.8 s，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）4.38，血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）123mg/dL，降鈣素原7.78ng/mL。予保肝降酶治療，輸血漿400mL，凝血酶原復合物200U。第3天復查血常規(guī)：血小板5×109/L，中性粒細胞92.1%。肝腎功能：血清總膽紅素105.7μmol/L，血清結(jié)合膽紅素41.3μmol/L，白蛋白28 g/L，ALT/AST 1.22，LDH 2 156 U/L。凝血檢查：APTT 60s，D－二聚體40mg/L，F(xiàn)IB 108mg/dL。診斷：急性發(fā)熱，急性肝功能損傷，DIC，血小板減少原因待查。后予以抗感染、保肝、糾正凝血障礙、抑酸、營養(yǎng)支持、血液凈化及人工肝治療，但患者肝功能持續(xù)惡化，繼發(fā)出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征、急性呼吸窘迫綜合征等表現(xiàn)，病情進行性加重。患者于第12天出現(xiàn)急性肺水腫，緊急予以搶救后病情惡化明顯，大劑量升壓藥維持血壓，效果不明顯，于第16天臨床死亡。臨床診斷死亡原因：（1）呼吸、循環(huán)功能衰竭；（2）爆發(fā)性肝衰竭；（3）化學物質(zhì)中毒引起的急性肝衰竭。

1.2尸體檢驗

死后第2天行尸體檢驗。

尸表檢查：全身略顯腫脹，皮膚呈深黃色改變，頸項部、胸部、背部及四肢等處見大量散在性分布的皮膚瘀斑，局部呈片狀、條狀或點狀，局部皮膚檢見水泡形成。兩側(cè)球、瞼結(jié)膜局部黃染，局部見出血斑、點，口、鼻腔內(nèi)見淡黃色液體溢出。

尸體解剖：頭皮下及帽狀腱膜下組織腫脹、黃染，頭皮下組織見散在性分布的點狀出血。兩側(cè)胸腔、腹腔、心包腔內(nèi)分別見約400、1000、100mL淡紅色積液，心腔內(nèi)見少量積血及少量雞脂樣凝血塊。兩肺高度膨隆、質(zhì)實，心、肺外膜下見散在分布的出血斑、點。肝、腎表面呈黃、褐色相間改變，膽囊體積增大、充盈，胃黏膜見多量出血斑、點。小腸與小腸系膜交界處見全程出血帶。

組織病理學檢驗：肝小葉中心的肝細胞呈彌漫性壞死，壞死區(qū)肝細胞結(jié)構(gòu)消失，僅存少數(shù)核碎裂，局部見以淋巴細胞為主的炎癥細胞及伴吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞浸潤（圖1）。肝竇擴張，肝小葉周圍部分肝細胞呈空泡樣變性，局部見雙核肝細胞。大部分腎小球萎縮、顆粒細胞數(shù)減少，腎小球囊內(nèi)見伊紅染色的顆粒狀物質(zhì)填充，腎近曲小管及遠曲小管廣泛性壞死，部分腎小管上皮細胞脫落，局部可見核碎裂現(xiàn)象。腎間質(zhì)見以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，腎髓質(zhì)淤血。局部肺膜增厚，多數(shù)肺泡組織內(nèi)充滿肺泡上皮細胞、紅細胞及吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞，部分肺泡內(nèi)充滿均質(zhì)紅染的液體；肺泡間隔增寬、淤血，肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)見以中性粒細胞及單核、淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤。部分支氣管平滑肌收縮，肺組織局部見炭末沉著。

圖1　肝細胞中央性壞死

毒物檢驗：死者就診第3天的尿液、飲水機里的水樣和死者使用過的杯子中均檢出二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）成分。就診時留取的全血中未檢出DMN成分。尸檢中取死者的心血、尿液進行檢驗，均未檢出DMN成分。

法醫(yī)病理學診斷：（1）廣泛性肝小葉中心性壞死；（2）腎小球萎縮，腎近曲小管及遠曲小管壞死；（3）肺廣泛性出血、水腫，急性支氣管肺炎；（4）腦水腫，神經(jīng)細胞萎縮、變性；（5）腦、心、肺、脾、腎等多器官淤血。

死亡原因：某男符合DMN中毒致肝、腎等多器官損傷、功能衰竭而死亡。

2　討　論

DMN是亞硝胺類化合物的一種，常被用于急、慢性肝損傷動物模型的制作，其代謝產(chǎn)物可致肝組織炎癥、出血和肝小葉中心壞死［1－3］。DMN進入人體后均勻分布，但代謝部位差別顯著，肝是DMN代謝的主要部位，其次為腎、肺。體外試驗發(fā)現(xiàn)肝切片的代謝能力比腎切片大8倍。通常DMN的代謝率大于排泄率，只有高劑量（超過LD50）時，排泄率增加。DMN的代謝實際上是完全的，只有非常少量部分從尿液中排出。當DMN劑量在1μg/kg～20mg/kg時，不論什么途徑給藥，主要代謝都在肝［4］。

人類因服用DMN致急性中毒死亡的案例報道較少［5－6］，故對其急性中毒的發(fā)病機理、病程、實驗室檢查的特異性、診斷治療及病理學特點等的認識尚存不足，但均具有以下特點：服用后均以胃腸道癥狀起病，病情進行性加重，2～3d即可出現(xiàn)全身性出血癥狀，實驗室檢查患者的肝功能嚴重受損，血小板減少，凝血功能異常，最終出現(xiàn)肝腎綜合征、急性肝衰竭、DIC等，死亡過程迅速。尸體檢驗發(fā)現(xiàn)肝嚴重受損后出現(xiàn)的全身黃疸及全身性出血癥狀，組織病理學特點以急性重型肝炎的表現(xiàn)為主：肝細胞廣泛性中心性壞死，并見大量的炎癥細胞浸潤，有時可見腎及肺等的損害，這種改變與動物實驗結(jié)果［3，7－8］基本一致。本例中死者以胃腸道癥狀起病，病情進行性加重，肝功能嚴重受損，第3天血小板下降至5×109/L，凝血功能出現(xiàn)異常，進行一系列對癥支持治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)，進而發(fā)展為肝腎綜合征、急性肝衰竭、DIC等，于第16天宣布死亡。尸體檢驗發(fā)現(xiàn)嚴重的肝腎損害及全身性出血，其臨床表現(xiàn)及死亡過程與DMN中毒導致死亡相一致。

對DMN中毒死亡的法醫(yī)學鑒定，關(guān)鍵是在死者體內(nèi)找到DMN的存在。但由于該毒物在日常生活中較為罕見，其中毒癥狀及實驗室檢查等無明顯特異性，明確診斷難度較大。本例患者起病后進行了大量的相關(guān)檢查，并留取患者的血液、尿液等檢材，最終在其就診第3天的尿液、飲水機里的水樣和使用過的杯子中檢出DMN成分，明確了死者DMN的接觸史，且與其發(fā)病具有時間相關(guān)性。死者就診時留取的全血及尸檢中提取的心血、尿液中未檢出DMN成分，這可能與體內(nèi)代謝、治療過程以及藥物作用等有關(guān)，還需進一步研究。

參考文獻：

［1］Myers MJ，Schook LB.Immunotoxicity of nitrosamines［M］//Smialowicz RJ，Holsapple MP.Experimental Immunotoxicology，Boca Raton：CRC Press，1996：351-366.

［2］郭麗梅，林梅，陸珊，等.一次性大劑量二甲基亞硝胺致大鼠肝纖維化模型中肝星狀細胞的病理變化［J］.實用肝病雜志，2009，12（4）：244-247.

［3］張玲，江遠，何金洋，等.二甲基亞硝胺誘導小鼠肝損傷模型的建立及其機制研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2010，20（4）：228-230.

［4］朱圣陶.二甲基亞硝胺的體內(nèi)代謝［J］.國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊，1989，（4）：225-228.

［5］Kimbrough RD.人類急性二甲基亞硝胺中毒的病理學改變［J］.國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊，1985，（3）：161-163.

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［8］王麗娜，劉成海，陳園，等.一種改良的二甲基亞硝胺肝纖維化模型誘導方法及其病理特點［J］.中國實驗動物學報，2007，15（2）：90-94.

（本文編輯：張建華）

收稿日期：（2015－07－02）

通信作者：馬開軍，男，主任法醫(yī)師，主要從事法醫(yī)病理學、法醫(yī)臨床學科研和鑒定；E－mail：makaijun＠sina.cn

作者簡介：葛延昌（1983—），男，碩士，主要從事法醫(yī)病理學和法醫(yī)臨床學鑒定；E－mail：yanchangge1008＠foxmail.com

文章編號：1004－5619（2016）02－0145－02

中圖分類號：DF795.4

文獻標志碼：B

doi：10.3969/j.issn.1004－5619.2016.02.019