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    鼻通寧噴霧劑鼻黏膜及皮膚刺激性試驗*

    2016-05-27 08:52:26張金娟張彥燕許鍵煒
    貴州醫(yī)科大學學報 2016年4期
    關(guān)鍵詞:家兔中藥

    陳 燕, 張金娟, 張彥燕, 許鍵煒, 熊 英, 楊 勤

    (1.貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院, 貴州 貴陽 550014; 2.貴州醫(yī)科大學機能實驗室, 貴州 貴陽, 550004; 3.貴州醫(yī)科大學 藥理學教研室, 貴州 貴陽 550004; 4.貴州醫(yī)科大學 病理生理學教研室, 貴州 貴陽 550004)

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    鼻通寧噴霧劑鼻黏膜及皮膚刺激性試驗*

    陳燕1, 張金娟2**, 張彥燕3, 許鍵煒3, 熊英2, 楊勤4

    (1.貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院, 貴州 貴陽550014; 2.貴州醫(yī)科大學機能實驗室, 貴州 貴陽,550004; 3.貴州醫(yī)科大學 藥理學教研室, 貴州 貴陽550004; 4.貴州醫(yī)科大學 病理生理學教研室, 貴州 貴陽550004)

    [摘要]目的: 研究鼻通寧噴霧劑對鼻黏膜及皮膚刺激性。方法: 將16只家兔分為對照組(8只)和給藥組(8只),進行鼻腔黏膜刺激性試驗,對照組予賦形劑鼻腔給藥,給藥組予鼻通寧鼻腔給藥,觀察給藥后家兔的全身狀況及局部刺激癥狀,于末次給藥后24 h和7 d時分別處死各組半數(shù)家兔,觀察呼吸道局部黏膜組織情況,并進行病理組織學檢查;另將16只家兔隨機分為皮膚完整組及皮膚破損組,采用自身對照的方法,于兩組家兔背部兩側(cè)皮膚去毛處分別涂抹鼻通寧噴霧劑及賦形劑,每次給藥前及末次給藥后30~60 min、24、48和72 h觀察皮膚情況,并進行皮膚刺激反應(yīng)評分和強度評價,于末次給藥后72 h和4 d時,處死各組半數(shù)家兔,取涂藥部位皮膚行病理組織學檢查。結(jié)果: 鼻黏膜刺激性試驗結(jié)果顯示,給藥組及對照組家兔均未出現(xiàn)全身反應(yīng)及局部刺激癥狀,末次給藥后 24 h及 7 d時所處死的兩組家兔的鼻、喉、氣管、支氣管黏膜肉眼及鏡下觀察均未見異常;皮膚刺激性試驗結(jié)果顯示,皮膚完整組及皮膚破損組家兔給藥部位皮膚均未見異常反應(yīng),皮膚刺激反應(yīng)評分均為0分,皮膚刺激強度評價為無刺激性。結(jié)論: 鼻通寧噴霧劑無明顯鼻腔黏膜刺激性及皮膚刺激性。

    [關(guān)鍵詞]中藥; 鼻通寧; 鼻黏膜刺激性反應(yīng); 皮膚刺激性反應(yīng); 家兔

    鼻通寧是一種由鵝不食草、辛夷、白芷等制成的純中藥噴劑,始載于《慈禧光緒醫(yī)方選議》,在此基礎(chǔ)上輔以冰片、菊花而成[1]。局部應(yīng)用具有通竅開塞,消炎散毒功效,主要用于慢性鼻竇炎,感冒鼻塞,對鼻息肉有輔助治療作用。近年來隨著中藥制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用,非口服途徑給藥經(jīng)局部吸收后對給藥部位及全身產(chǎn)生毒性作用的報道也逐漸增多,中藥制劑帶來的安全性問題越發(fā)引起重視。家兔廣泛用于藥物實驗和動物疾病模型研究,是鼻黏膜及皮膚刺激性試驗的理想動物[2-3]。為了探討鼻通寧噴霧劑對鼻腔黏膜及周圍的皮膚是否產(chǎn)生刺激性,本研究采用鼻通寧對家兔鼻黏膜及皮膚進行刺激性試驗研究[4],以期為臨床使用鼻通寧的安全性提供理論依據(jù)。

    1材料與方法

    1.1實驗材料

    鼻通寧噴霧劑(批號20090701,10 mL/支),賦形劑為無色液體,為鼻通寧噴霧劑所含輔料(貴州英利藥業(yè)有限公司提供);輪轉(zhuǎn)式切片機(德國Leica)、顯微鏡(CX31型,日本Olympus公司)。白色家兔,雌、雄各半,一級實驗動物(合格證號SCXK(黔)2002-0001),由貴州醫(yī)科大學實驗動物中心提供。每籠飼養(yǎng)家兔1只,由專人飼養(yǎng)管理。飼以試驗兔顆粒飼料(貴州醫(yī)科大學實驗動物中心提供),自由飲水。動物室光照充足,通風設(shè)備良好,室溫18~25 ℃,相對濕度50%~70%,實驗室按常規(guī)定期消毒;適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后用于實驗。

    1.2試驗方法

    1.2.1鼻腔黏膜刺激性實驗16只家兔,體重(2.16±0.28)kg,隨機分為對照組(給賦形劑)和給藥組(給鼻通寧噴霧劑),每組8只,雌、雄各半。給藥組按每只家兔0.2 mL的劑量經(jīng)鼻腔滴入給予鼻通寧噴霧劑,對照組給予等劑量賦形劑,每天3次,連續(xù)2周。每次給藥后觀察家兔全身狀況(如呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))及局部刺激癥狀(如哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息等癥狀)等變化[4]。末次給藥后24 h處死部分動物(每組4只),觀察呼吸道局部(鼻、喉、氣管、支氣管)黏膜組織有無充血、紅腫等現(xiàn)象,并進行病理組織學檢查。留存家兔繼續(xù)觀察其全身狀況和局部變化,至末次給藥后第 7 d 處死,取鼻、喉、氣管、支氣管組織作病理組織學檢查[5-6]。

    1.2.2皮膚刺激性實驗另取16只家兔,體重(2.20±0.26)kg,雌、雄各半。試驗前1 d剪凈動物脊柱兩側(cè)被毛,每側(cè)去毛面積10 cm×15 cm,并確保剪毛范圍皮膚完好無損。剪毛后將動物隨機分為完整皮膚組和破損皮膚組,每組8只。破損皮膚組于去毛部位用刀片劃出“井”字型損傷,劃傷以滲血為度。各組動物均于左側(cè)去毛處涂抹鼻通寧噴霧劑,于右側(cè)去毛處涂抹賦形劑,在左右兩側(cè)皮膚分別涂相應(yīng)藥物1.5 mL,每天3次,每次涂藥前均用溫水洗凈涂藥部位,待皮膚水分自然干燥后再行給藥,連續(xù)2周。在每次去除藥物后1 h以及再次給藥前觀察及記錄皮膚有無紅斑、水腫、色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況,以及上述現(xiàn)象發(fā)生時間及消退時間,并對紅斑及水腫進行評分[7]。末次貼敷后,在去除藥物后30~60 min,24、48和72 h肉眼觀察并記錄涂敷部位有無紅斑和水腫等情況,并按表1評分標準對皮膚刺激反應(yīng)進行評分,按表2評價標準進行皮膚刺激強度評價。末次觀察后處死部分動物(每組4只)取涂藥部位皮膚作病理組織學檢查,余下家兔繼續(xù)停藥觀察,4 d后(停藥后1周)處死所余動物,取涂藥部位皮膚作病理組織學檢查[5-6]。

    表1 皮膚刺激反應(yīng)評分標準

    表2 皮膚刺激強度評價標準

    1.3統(tǒng)計學處理

    2結(jié)果

    2.1鼻腔黏膜刺激性實驗

    給藥期間及停藥后7 d內(nèi)各組動物毛皮光滑,進食、大小便正常,眼、鼻無異常分泌物,未出現(xiàn)哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息、呼吸加快或減慢、呼吸困難等癥狀,無一動物死亡。末次給藥后 24 h及7 d所處死的對照組和給藥組家兔鼻、喉、氣管、支氣管黏膜均未見充血、水腫或潰瘍等異常改變。病理學檢查:停藥后 24 h對照組有1只動物鼻黏膜和喉黏膜有少量漿細胞、淋巴細胞浸潤,喉黏膜充血,表現(xiàn)輕度慢性炎癥,氣管、支氣管正常;對照組其余動物和給藥組動物鼻、喉、氣管、支氣管均未見異常(圖1);停藥后7 d,對照組和給藥組家兔鼻、喉、氣管、支氣管黏膜均未見明顯異常(圖2)。

    注: A 為給藥組喉黏膜組織,B為對照組喉黏膜組織,C為給藥組鼻黏膜組織,D為對照組鼻黏膜組織, E為給藥組氣管黏膜組織,F(xiàn)對照組氣管黏膜組織,G給藥組支氣管黏膜組織,H為對照組支氣管黏膜組織圖1 末次給藥后24 h時兩組家兔鼻、喉、氣管、支氣管組織病理學檢查(HE,×100)Fig.1 Histopathological examination of nose, throat, trachea, bronchus in both rabbits 24 hours after the last drug administration

    注: A 為給藥組喉黏膜組織,B為對照組喉黏膜組織,C為給藥組鼻黏膜組織,D為對照組鼻黏膜組織,E為給藥組氣管黏膜組織,F(xiàn)為對照組氣管黏膜組織,G為給藥組支氣管黏膜組織,H為對照組支氣管黏膜組織圖2 末次給藥后第7天兩組家兔鼻、喉、氣管、支氣管組織病理學檢查(HE,×100)Fig.2 Histopathological examination of nose, throat, trachea, bronchus in both rabbits 7 days after the last drug administration

    2.2皮膚刺激實驗

    在給藥過程中及末次給藥去除藥物后30~60 min,24、48和72 h完整皮膚組和破損皮膚組家兔背部左右兩側(cè)給藥部位皮膚均未見紅斑、水腫,亦未見色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等異常。病理檢查顯示,完整皮膚組及破損皮膚組動物,連續(xù)兩周給藥后停藥72 h(圖3)或停藥后1周(圖4),其左側(cè)(涂鼻通寧噴霧劑)及右側(cè)(涂賦形劑)皮膚均未見水腫、出血、粒細胞浸潤、變性、壞死等異常。

    3討論

    鼻通寧噴霧劑是純中藥制劑,主要成分有鵝不食草、辛夷、白芷等。研究表明,辛夷花湯治療鼻淵(即鼻竇炎)療效顯著[8]。臨床上用于慢性鼻竇炎,感冒鼻寒,對鼻息肉有輔助治療作用。但是,辛夷具有一定的毒性,臨床使用具有“辛不過錢”的說法,過量使用可導(dǎo)致中毒不良反應(yīng)[9]。據(jù)《本草綱目》記載,鵝不食草可以通鼻氣、利七竅、吐風痰、塞鼻息自落。由于鼻通寧組成成分復(fù)雜,干擾因素較多,包括藥物的活性成分或組分、配伍后產(chǎn)生的新成分、體內(nèi)代謝、制藥過程中的雜質(zhì)、輔料及制劑的理化性質(zhì)等均是可能導(dǎo)致給藥部位毒性的因素。國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布的《中藥、天然藥物刺激性和溶血性的研究技術(shù)指導(dǎo)原則》強調(diào)中藥、天然藥物給藥部位一般應(yīng)選擇與臨床應(yīng)用相同或相似的部位,并注意對可能接觸到受試物的周圍組織的影響。鼻通寧噴霧劑為鼻腔黏膜局部噴霧的非口服途徑給藥,為了更有效防止對鼻腔黏膜及周圍的皮膚產(chǎn)生刺激性,通過該指導(dǎo)原則對家兔鼻黏膜及皮膚刺激性試驗觀察鼻通寧噴霧劑是否會產(chǎn)生刺激性,為臨床使用的安全性提供理論依據(jù)。本試驗中,鼻通寧噴霧劑家兔鼻腔給藥,給藥期間及停藥后 1 周內(nèi)各組家兔一般行為狀況和鼻、喉、氣管、支氣管解剖學觀察未見明顯異常,鼻、喉、氣管、支氣管黏膜均未見明顯病理學改變,提示鼻通寧噴霧劑家兔鼻腔給藥,無明顯的刺激性。

    注:A為完整皮膚組左側(cè)(鼻通寧),B為完整皮膚組右側(cè)(賦形劑),C為破損皮膚組左側(cè)(鼻通寧),D為破損皮膚組右側(cè)(賦形劑)圖3 停藥72 h時家兔涂藥皮膚組織病理學檢查(HE,×100)Fig.3 Histopathological examination of coating skin 72 hours after drug withdrawal

    注:A為完整皮膚組左側(cè)(鼻通寧);B為完整皮膚組右側(cè)(賦形劑);C為破損皮膚組左側(cè)(鼻通寧);D為破損皮膚組右側(cè)(賦形劑)圖4 停藥第7天時家兔涂藥皮膚組織病理學檢查(HE,×100)Fig.4 Histopathological examination of coating skin 7 days after drug withdrawal

    本試驗中,無論是完整皮膚或破損皮膚的連續(xù)兩周多次給藥,均未觀察到家兔皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫等異常反應(yīng),按皮膚刺激性反應(yīng)評分標準進行評分,各組動物得分均為0分;各組動物的左側(cè)皮膚(涂鼻通寧噴霧劑)與右側(cè)皮膚(涂賦形劑)反應(yīng)無明顯差異;按皮膚刺激強度評價標準可判斷為鼻通寧噴霧劑無皮膚刺激性;病理組織學檢查結(jié)果顯示均未見明顯異常,以上結(jié)果提示鼻通寧噴霧劑無明顯皮膚刺激性。由于其組成成分復(fù)雜,雖然本次試驗未見鼻通寧及賦形劑有明顯刺激性,對其配伍中的相關(guān)物質(zhì)是否有刺激性還需要進一步研究,解決噴霧劑中的輔料和相關(guān)物質(zhì)問題,完善其質(zhì)量標準,并密切觀察用藥過程中患者的反應(yīng),保證臨床用藥的安全性。

    4參考文獻

    [1] 張何,史公良,張景云,等.鼻通噴霧劑的質(zhì)量標準研究[J].中草藥, 2007(38):1495-1497.

    [2] 劉美宏,金哲虎.酒精對對苯二胺引起家兔皮膚刺激性的影響[J].中國皮膚性病學雜志, 2012(5):393-395.

    [3] 萬宏.黃術(shù)消腫洗劑多次給藥對家兔皮膚刺激性實驗[J].中國藥物警戒雜志, 2013(6):328-329.

    [4] 劉煜德,余玲,陳巧玲.冰片鼻粘膜刺激性實驗觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥雜志, 2010(16):33-34.

    [5] 《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組. 中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2006:227-242.

    [6] 中華人民共和國衛(wèi)生部藥政管理局.中藥新藥研究指南(藥學、藥理學、毒理學)[M].中華人民共和國衛(wèi)生部藥政管理局, 1994:213-215.

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    [8] 李毅.自擬辛夷花湯治療鼻淵 76例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥雜志, 2014(5):40.

    [9] 鄭虎占.中藥合理應(yīng)用[J].中國臨床醫(yī)生雜志, 2008(6):17-18.

    (2016-01-02收稿,2016-03-26修回)

    中文編輯: 文箐潁; 英文編輯: 劉華

    Experimental Research of Irritation of Bitongning Spray on Nose Mucosa and Skin

    CHEN Yan1, ZHANG Jinjuan2, ZHANG Yanyan3, XU Jianwei3, XIONG Ying2, YANG Qin4

    (1.TheAffiliatedBaiyunHospitalofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550014,Guizhou,China; 2.FunctionalLaboratory,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China; 3.DepartmentofPharmacology,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China; 4.DepartmentofPathophysiology,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China)

    [Abstract]Objective: To study the irritation of Bitongning spray on nose mucosa and skin in order to supply basis for administration of safe use. Methods: 16 rabbits were randomly divided into treatment group and control group). The treatment group received Bitongning spray by nasal cavity while control group was given excipients, 3 times a day for 2 weeks, respectively. General condition and local irritation symptom in rabbits of two groups were observed and compared after drug administration. Half of the rabbits were executed at 24 h and 7 days after the last drug administration respectively, and the local mucosal tissue of the respiratory tract was observed, and the pathological changes were examined. Another 16 rabbits were randomly divided into intact skin group and damaged skin group. Self contrast method was adopted in the part. The back skin on both sides of the two groups was smeared with Bitongning nasal sprays and excipient respectively at unhairing place 3 times a day for 2 weeks. The skin was observed before each drug administration, 30~60 min, 24 h, 48 h and 72 h after the last drug administration, and the skin irritation reaction score and intensity were evaluated. Also, half of the rabbits were executed at 24 h and 7 days after the last drug administration respectively, and the pathological changes of coating part of skin were examined. Result: Nasal mucous irritation test results showed that no systemic or local irritation appeared in treatment group and control group during the treatment. In the two group executed at 24 h and 7 days after the last drug administration, no abnormalities could be seen in nose, throat, trachea, the bronchial mucosa under naked eye or microscope. Skin irritation test results showed that intact skin group and damaged skin group had no abnormality during the treatment, the irritation reaction score was 0 and no skin stimulus intensity was showed. Conclusion: The Bitongning spray has no obvious irritation effect on rabbits' nose, mucosa and skin.

    [Key words]Traditional chinese medicine; bitongning; nose mucosa irritation; skin irritation; rabbits

    [中圖分類號]R286; R276.1

    [文獻標識碼]A

    [文章編號]1000-2707(2016)04-0474-05

    *[基金項目]貴州省科學技術(shù)基金[黔科合J字(2011)2285號]; 貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學技術(shù)研究課題合同書(No:QZYY2013-91)

    **通信作者 Email:826609585@qq.com

    網(wǎng)絡(luò)出版時間:2016-04-20網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160420.1827.034.html

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