免疫療法脫韁

曹凱

滑膜肉瘤是一種惡性腫瘤，目前尚無(wú)有效治療手段。21歲的大學(xué)生魏則西，被這一腫瘤奪去生命。

魏則西生前，曾給予魏家希望的是武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院（下稱武警二院）的新療法DC-CIK。院方的宣傳稱，這種療法是“斯坦福研發(fā)的技術(shù)”、“有效率達(dá)到百分之八九十”。

但這種宣傳效果并未在魏則西身上體現(xiàn)，魏則西死后，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委、中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局、武警部隊(duì)后勤部衛(wèi)生局調(diào)查武警二院后認(rèn)為，該院存在科室違規(guī)合作、發(fā)布虛假信息和醫(yī)療廣告誤導(dǎo)患者和公眾。

和許多終末期癌癥患者一樣，魏則西和他的家人，其實(shí)是墜入持續(xù)多年的醫(yī)療潛規(guī)則中。

魏則西事件，最終引出的是中國(guó)公立醫(yī)院的治理危機(jī)。

免疫療法由來(lái)

在癌癥診療上，傳統(tǒng)療法一般是放療、化療、手術(shù)治療等。隨著技術(shù)發(fā)展，一些新的療法開(kāi)始出現(xiàn)，未來(lái)有可能成為癌癥診療的發(fā)展方向，比如“自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)”（下稱免疫療法）。

通俗而言，免疫療法是醫(yī)生抽取患者自身血液，培養(yǎng)出具有抗癌功能的細(xì)胞，再注回患者體內(nèi)，調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞的一種治療方法。

1986年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的史蒂夫·羅森伯格團(tuán)隊(duì)推出第一代細(xì)胞免疫治療技術(shù)，即用淋巴因子白介素-2激活外周血淋巴細(xì)胞，制備成具有抗癌作用的LAK細(xì)胞。因?yàn)檫@一貢獻(xiàn)，羅森伯格被后世稱為免疫療法的先驅(qū)。

LAK療法被發(fā)明后不久，即進(jìn)入中國(guó)，并被醫(yī)療機(jī)構(gòu)濫用，最后于1994年被當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部明令禁止臨床應(yīng)用。

2007年，美國(guó)免疫和細(xì)胞生物學(xué)家拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，即DC細(xì)胞），并在晚年致力于基于DC的腫瘤疫苗研發(fā)。DC細(xì)胞不具備殺傷力，而是通過(guò)傳遞信息，激發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能殺傷癌細(xì)胞的細(xì)胞。

斯坦曼曾嘗試使用DC細(xì)胞等方法治療自己的癌癥。盡管他于2011年9月因胰腺癌去世，但已經(jīng)比同類患者多了四年生存期。他自己和部分科學(xué)人士認(rèn)為，DC細(xì)胞帶來(lái)了治療效果，并因此獲得2011年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由就是“發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞和其在后天免疫中的作用”。

在LAK細(xì)胞基礎(chǔ)上，國(guó)外研究者使用新的抗體研究出細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞（Cytokine-Induced Killer，即CIK）。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部副教授王月丹解釋，CIK細(xì)胞就是升級(jí)版的LAK細(xì)胞。

DC和CIK療法此前在美國(guó)已經(jīng)歷了多年研究，但是相關(guān)臨床試驗(yàn)在美國(guó)逐漸減少。隨著科學(xué)發(fā)展，研究者開(kāi)始更多關(guān)注免疫療法的迭代技術(shù)，比如CAR-T、PD-1等。

在國(guó)際上，因?yàn)槊庖忒煼ǖ难邪l(fā)難度較高，一般是由大型醫(yī)藥企業(yè)展開(kāi)，或者希望研發(fā)出新的藥品，或者希望研發(fā)出新的診療技術(shù)。免疫療法是新生事物，介于傳統(tǒng)的藥品和技術(shù)的兩分法之間。在臨床試驗(yàn)成功并獲得批準(zhǔn)之前，美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不會(huì)隨便在臨床上應(yīng)用。

由于中國(guó)企業(yè)普遍技術(shù)實(shí)力不足，無(wú)力展開(kāi)基礎(chǔ)研究，紛紛跟在國(guó)外企業(yè)后面進(jìn)行模仿。而且，部分國(guó)內(nèi)企業(yè)甚至把DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞組合起來(lái)，希望能夠得到“1+1>2”的效果，這也是DC-CIK療法由來(lái)。

正是看中晚期癌癥患者延續(xù)生命的強(qiáng)烈期望所帶來(lái)的巨大市場(chǎng)，部分類似武警二院的公立醫(yī)院甚至悄然聯(lián)合上述企業(yè)，開(kāi)始在臨床上直接應(yīng)用試驗(yàn)性技術(shù)DC-CIK。

是應(yīng)用還是研究？

按中國(guó)的健康監(jiān)管體系，藥品審批是藥監(jiān)部門的職責(zé)，醫(yī)療技術(shù)則歸屬衛(wèi)生計(jì)生部門監(jiān)管。

實(shí)際上，早年間免疫療法本屬于藥監(jiān)部門的監(jiān)管范圍。原國(guó)家藥監(jiān)局曾在2003年發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，將免疫細(xì)胞制品列入監(jiān)管范圍，要求對(duì)其按照藥品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，算是藥品監(jiān)管的范疇。

不過(guò)，2005年國(guó)家藥監(jiān)局人事動(dòng)蕩之后，這一領(lǐng)域基本陷入監(jiān)管真空。國(guó)內(nèi)一些企業(yè)和醫(yī)院正在這一段時(shí)間盯上了可以創(chuàng)收的免疫療法，并上馬一些免疫療法項(xiàng)目。

由于免疫療法開(kāi)始在醫(yī)院使用，衛(wèi)生部門不得不開(kāi)始介入監(jiān)管，逐漸將其視為醫(yī)療技術(shù)的范疇。

2009年3月2日，原衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將醫(yī)療技術(shù)劃分為三類技術(shù)，細(xì)胞免疫技術(shù)被歸于第三類，即安全性、有效性尚需臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，屬于嚴(yán)格控制管理的醫(yī)療技術(shù)，并規(guī)定由衛(wèi)生部門進(jìn)行準(zhǔn)入審批。

這樣，免疫療法的監(jiān)管權(quán)從藥監(jiān)部門正式轉(zhuǎn)到了衛(wèi)生部門手中。由于醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用可以收費(fèi)，一些醫(yī)院通過(guò)各種方式去游說(shuō)物價(jià)部門核價(jià)。部分醫(yī)院在其中有隱瞞該技術(shù)復(fù)雜性的嫌疑，造成DC-CIK臨床應(yīng)用的既定事實(shí)。

2015年6月29日，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委又頒布《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，進(jìn)一步將第三類技術(shù)劃分為三類：禁止類、限制類、普通類，細(xì)胞免疫治療技術(shù)被劃歸“普通類”，并明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行決定臨床應(yīng)用，不用報(bào)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委許可或備案，但各醫(yī)療機(jī)構(gòu)為責(zé)任主體。

但這并不意味著醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以隨意使用免疫療法。按照監(jiān)管要求，凡投入應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)，都必須經(jīng)過(guò)臨床研究的考驗(yàn)。

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委頒布的《限制類臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)》明確指出，對(duì)列入限制類之外的第三類醫(yī)療技術(shù)比如細(xì)胞免疫治療技術(shù)，應(yīng)當(dāng)按照“臨床研究有關(guān)規(guī)定”執(zhí)行。

此“有關(guān)規(guī)定”指的是《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，根據(jù)這一辦法，第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床研究，應(yīng)當(dāng)由國(guó)家衛(wèi)生行政部門組織并進(jìn)行論證和倫理審查，也就是說(shuō)第三類技術(shù)的臨床研究，必須報(bào)衛(wèi)生計(jì)生委審核同意，并由衛(wèi)生計(jì)生委組織，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行組織的臨床研究不能直接應(yīng)用。

上海市海上律師事務(wù)所律師劉曄解釋，任何醫(yī)療技術(shù)在首次應(yīng)用于臨床前，必須經(jīng)過(guò)臨床研究，也就是在動(dòng)物試驗(yàn)確證有效后，還需要在志愿人群中進(jìn)行臨床研究，只有臨床研究通過(guò)審核后，方可臨床應(yīng)用。

綜合現(xiàn)有法規(guī)來(lái)看，現(xiàn)有的細(xì)胞免疫療法在法律性質(zhì)上應(yīng)當(dāng)定性為臨床研究。劉曄介紹，涉及人的醫(yī)學(xué)生物研究，應(yīng)有四個(gè)倫理原則：知情同意原則、行善原則、對(duì)人有益原則、不傷害原則。

相對(duì)于“臨床應(yīng)用”的放開(kāi)準(zhǔn)入，“臨床研究”的要求要嚴(yán)格許多。2014年，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委曾表示：“尚無(wú)經(jīng)我委批準(zhǔn)開(kāi)展自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，我委也未組織開(kāi)展自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)?！?h3>進(jìn)入十余省份醫(yī)保

根據(jù)現(xiàn)有法規(guī)，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委對(duì)于免疫療法臨床研究到臨床應(yīng)用有著明確的規(guī)定，但地方在執(zhí)行時(shí)，卻產(chǎn)生變形。

實(shí)際上，除衛(wèi)生部門的監(jiān)管，中國(guó)的公立醫(yī)院應(yīng)用新技術(shù)還有其他部門的監(jiān)管。一般來(lái)說(shuō)，公立醫(yī)院上馬新技術(shù)，首先需要提出申請(qǐng)，獲得行業(yè)主管認(rèn)可，隨后申請(qǐng)物價(jià)部門核定價(jià)格，才能正式進(jìn)行臨床應(yīng)用。除此之外，如果公立醫(yī)院覺(jué)得技術(shù)成熟、性價(jià)比高，甚至還可以提出申請(qǐng)醫(yī)保支付，由醫(yī)保部門認(rèn)定和決策。

理論上，如果單單是衛(wèi)生部門疏于監(jiān)管，物價(jià)、醫(yī)保等部門也可以堵截醫(yī)院新技術(shù)的上馬。

不過(guò)，業(yè)內(nèi)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，全國(guó)已有十多個(gè)省份先后通過(guò)物價(jià)定價(jià)、醫(yī)保報(bào)銷等方式在臨床上允許使用DC-CIK療法。這意味著，地方的監(jiān)管部門已經(jīng)認(rèn)可這是一種成熟的、可臨床應(yīng)用的、療效確定的技術(shù)。

2010年12月，遼寧省物價(jià)部門和衛(wèi)生部門聯(lián)合發(fā)文，“參照外省標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)對(duì)部分醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目進(jìn)行修訂”。其中就包括“細(xì)胞因子活化殺傷（CIK）細(xì)胞輸注治療”“樹(shù)突狀細(xì)胞治療（DC）”，這次修訂將DC-CIK定價(jià)為每療程5000元，另外一種“LAK細(xì)胞治療”的定價(jià)為每療程8000元。

新疆物價(jià)部門2013年也為DC-CIK療法定價(jià)，每療程兩次，價(jià)格為1.4萬(wàn)元。

通常，DC-CIK在各地通常被列入“基本醫(yī)療保險(xiǎn)統(tǒng)籌基金支付的乙類診療項(xiàng)目”。這屬于省級(jí)政府層級(jí)可以調(diào)節(jié)的部分。

DC-CIK濫用或多或少摻入了地方競(jìng)爭(zhēng)的因素。

比如，如果有一個(gè)省核準(zhǔn)DC-CIK療法價(jià)格，則意味著它的醫(yī)院可以使用這項(xiàng)技術(shù)，周圍省份的患者可能會(huì)涌入該省就診。周邊省份的醫(yī)院自然不希望患者流失，即會(huì)爭(zhēng)取物價(jià)部門定價(jià)，最好還能同時(shí)進(jìn)入醫(yī)保目錄，這樣就能以更低價(jià)格與其他地方的醫(yī)院競(jìng)爭(zhēng)。

一些醫(yī)生認(rèn)為，北京周邊省份紛紛開(kāi)放DC-CIK醫(yī)保報(bào)銷，或是希望與北京的醫(yī)院形成競(jìng)爭(zhēng)，留住患者。

也正是因?yàn)榈胤街饕O(jiān)管部門的綠燈放行，DC-CIK被很多醫(yī)院投入使用。新近有媒體披露，國(guó)內(nèi)有超過(guò)500家醫(yī)院開(kāi)展DC-CIK治療服務(wù)。

同魏則西一樣，很多癌癥晚期患者為了尋找最后的希望，將類似DC-CIK的新療法當(dāng)成“救命稻草”。一位業(yè)內(nèi)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，在一些管理不當(dāng)?shù)尼t(yī)院，DC-CIK輔助三大傳統(tǒng)療法的“混搭”，已經(jīng)成為癌癥診療的“標(biāo)配”。

魏則西事件爆發(fā)后，媒體爆出全國(guó)有數(shù)百家醫(yī)院在臨床上應(yīng)用DC-CIK，大量患者被醫(yī)生推薦使用這一技術(shù)。一部分公立醫(yī)院沒(méi)有類似服務(wù)，一些醫(yī)生甚至把患者推薦到熟悉的合作機(jī)構(gòu)。

創(chuàng)收沖動(dòng)壓倒監(jiān)管

在中國(guó)公立醫(yī)院治理中，政府不僅嚴(yán)格管制藥品價(jià)格和醫(yī)療服務(wù)價(jià)格，而且還通過(guò)“藥占比”（藥品銷售收入占醫(yī)院總收入的比例）考核等管制醫(yī)院總收入，這是計(jì)劃經(jīng)濟(jì)以來(lái)就延續(xù)的傳統(tǒng)。一旦醫(yī)療服務(wù)定價(jià)確定，甚至十多年不進(jìn)行調(diào)整。

相比國(guó)際上通行的打包付費(fèi)理念，這種既管單價(jià)又管總價(jià)的治理方式，讓中國(guó)公立醫(yī)院苦不堪言。

在一些業(yè)內(nèi)專家看來(lái)，中國(guó)醫(yī)生看病收費(fèi)實(shí)際上淪為“按圖索驥”，被各種各樣的收費(fèi)目錄牢牢套住，“要做醫(yī)生先做會(huì)計(jì)”。更嚴(yán)重的問(wèn)題是，一些臨床應(yīng)用多年的成熟醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目，政府定價(jià)與物價(jià)水平嚴(yán)重失真，影響到醫(yī)生工作積極性。醫(yī)院不得不適時(shí)上馬一些新技術(shù)，適當(dāng)消解政府定價(jià)過(guò)低的難題。

政府管制的目標(biāo)本來(lái)是希望讓患者獲益，結(jié)果引導(dǎo)著公立醫(yī)院不停地?cái)U(kuò)大服務(wù)量、上馬新技術(shù)，最終激發(fā)出創(chuàng)收的沖動(dòng)。最近一二十年間，DC-CIK、LAK、干細(xì)胞治療等技術(shù)的濫用都與這一沖動(dòng)有關(guān)。

為了創(chuàng)收，一些醫(yī)院管理者甚至主動(dòng)誘導(dǎo)部分醫(yī)生濫用被視為非藥品的DC-CIK技術(shù)。一些醫(yī)生告訴《財(cái)經(jīng)》記者，部分醫(yī)院甚至鼓勵(lì)醫(yī)生多給患者使用這種療法，達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)還會(huì)被罰款。

有業(yè)內(nèi)人士分析指出，在公立醫(yī)院考核中，“如果藥占比太高的話，醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)是有責(zé)任的”;但是因?yàn)槊庖咧委煵皇撬幤范轻t(yī)療技術(shù)，“醫(yī)院就可以通過(guò)擴(kuò)大非藥品收入去沖抵藥占比，藥占比就會(huì)降下來(lái)了”，甚至還可以開(kāi)更多的藥。

因?yàn)镈C-CIK屬于三類技術(shù)，存在一定的技術(shù)難度。部分省市往往限定有實(shí)力的三級(jí)醫(yī)院提供服務(wù)，這很容易便演變?yōu)椴糠止⑨t(yī)院的“特權(quán)”。廣州市以前允許報(bào)銷DC-CIK療法的醫(yī)院更多，后來(lái)壓縮到5家主要的公立醫(yī)院。

更有甚者，部分公立醫(yī)院干脆聯(lián)合一些企業(yè)，通過(guò)科室承包讓企業(yè)掛靠進(jìn)來(lái)，推出DC-CIK服務(wù)，收取額外報(bào)酬。為了賺取利潤(rùn)，這些“寄生”于公立醫(yī)院內(nèi)部的民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，大肆濫用DC-CIK，很多成為欺騙者。

在濫用的背后，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)際上因?yàn)椴僮鞑簧饕呀?jīng)威脅到部分患者的安全。有業(yè)內(nèi)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，DC-CIK需要提取患者血液中的細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院曾發(fā)生過(guò)因操作不慎導(dǎo)致細(xì)胞污染，回輸后患者發(fā)生不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者死亡的事件。

DC-CIK的濫用在魏則西事件之前實(shí)際上已經(jīng)引起了注意，只是整改力度并不大。有醫(yī)生表示，自己曾就DC-CIK臨床應(yīng)用和收費(fèi)違背醫(yī)學(xué)倫理提出質(zhì)疑，但遭到同事反駁，“如果這個(gè)療法有問(wèn)題，衛(wèi)生、物價(jià)、醫(yī)保為何會(huì)認(rèn)可？”

根據(jù)現(xiàn)有法規(guī)，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委對(duì)于免疫療法臨床研究到臨床應(yīng)用有著明確的規(guī)定，但地方在執(zhí)行時(shí)卻產(chǎn)生變形。

魏則西事件后，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委5月5日發(fā)布通知，免疫治療要“按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定來(lái)執(zhí)行”。一些專家稱，這個(gè)要求可能會(huì)剎住技術(shù)濫用的勢(shì)頭，但是卻不能解決更深層次的問(wèn)題。

北京衛(wèi)生部門一位官員告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“公立醫(yī)院由政府舉辦，管理者本應(yīng)代表政府忠誠(chéng)地管理醫(yī)院。但政府未能建立科學(xué)有效的激勵(lì)約束機(jī)制，讓醫(yī)院院長(zhǎng)和醫(yī)務(wù)人員成為自己的‘完美代理人，政府舉辦公立醫(yī)院的作用得不到充分發(fā)揮?！?/p>

中國(guó)公立醫(yī)院有上馬新技術(shù)的沖動(dòng)，不成熟的DC-CIK只不過(guò)恰好被誤用。破解類似新技術(shù)濫用的沖突，或者還需要從價(jià)格改革、公立醫(yī)院治理上動(dòng)手。

實(shí)習(xí)生田雨思對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)