腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利昔單抗臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

賀桂泉， 朱鐵梁，邢國勝

(1.天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院，天津 300202； 2. 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162； 天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

綜 述

腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利昔單抗臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

賀桂泉1， 朱鐵梁2，邢國勝3

(1.天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院，天津 300202； 2. 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162； 天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

英夫利昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地通過結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型TNF-α形成一種穩(wěn)定的非解離免疫復(fù)合物，從而抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與受體的結(jié)合，并阻斷導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物活性的胞內(nèi)信號(hào)的啟動(dòng)。臨床適用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤的治療等，目前主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病等疾病。英夫利昔單抗(infliximab，IFX；商品名Remicade，類克)由Johnson & Johnson公司開發(fā)，強(qiáng)生/Centocor生產(chǎn)，是人/鼠嵌合型抗腫瘤壞死因子-α、IgGlκ同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，其對(duì)TNF-α具有很高的親和力(Ka= 1010mol/L)，可特異性地通過結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型TNF-α形成一種穩(wěn)定的非解離免疫復(fù)合物，從而抑制TNF-α與受體的結(jié)合，并阻斷導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物活性的胞內(nèi)信號(hào)的啟動(dòng)[1]。其與膜結(jié)合型TNF-α體外結(jié)合會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的溶解，機(jī)制可能是補(bǔ)體或抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但體外與體內(nèi)作用是否一致尚不確定。近年來，英夫利昔單抗臨床應(yīng)用日益廣泛，并取得一定的療效。本文就英夫利昔單抗的最新臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

英夫利昔，風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎，單克隆抗體，銀屑病

1 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)

RA的治療目標(biāo)為改善癥狀與控制炎癥，使患者達(dá)到并維持臨床緩解狀態(tài)或低疾病活動(dòng)度，預(yù)防和阻止關(guān)節(jié)損害與變形，提高患者遠(yuǎn)期社會(huì)功能及生活質(zhì)量，使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情，每1～3個(gè)月評(píng)估1次病情，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案[2]。

1.1 治療指征 ①未使用傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)的RA患者：病情活動(dòng)度高、伴有預(yù)后不良因素的早、中、晚期患者，早期使用英夫利昔單抗可有效控制病情，延緩影像學(xué)進(jìn)展，改善預(yù)后。②傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的RA患者：傳統(tǒng)DMARDs充分治療無效或患者不能耐受。尤其是對(duì)甲氨蝶呤(MTX)治療無效者，包括使用MTX足夠劑量(≥15 mg/周)治療3個(gè)月，但仍有3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫痛；以及盡管獲得臨床癥狀改善，但X線檢查仍有關(guān)節(jié)病變進(jìn)展。③接受其他生物制劑治療，由于不良事件不能耐受或療效不充分者[3]。

1.2 臨床使用劑量 該藥半衰期為8.0～9.5 d。首次應(yīng)用英夫利昔單抗的劑量是3 mg/kg，首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。如果RA患者對(duì)英夫利昔單抗應(yīng)答良好，臨床癥狀得到緩解，可以考慮減量或降低用藥頻率甚至逐漸停藥。一般可在病情緩解后采取個(gè)體化的減量維持治療和停藥方案。對(duì)于早期有效，使用一段時(shí)間后療效下降的患者可在原用劑量的基礎(chǔ)上逐漸增加，每次可增加1～1.5 mg/kg體重，總劑量不超過10 mg/kg體重，并(或)將用藥間隔時(shí)間逐漸縮短，但不應(yīng)小于4周[4]。

1.3 臨床療效 早在1992年即有20名活動(dòng)期RA患者服用DMARDs的同時(shí)首先使用了英夫利昔單抗治療，在這項(xiàng)開放式臨床試驗(yàn)中靜脈注射英夫利昔單抗后，病人C反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)明顯降低[5]。目前，國內(nèi)外應(yīng)用英夫利昔單抗較為廣泛，已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗(yàn)。30名平均年齡(48.8±13.4)歲、平均病程(10±7.5)年的RA病人在常規(guī)治療失敗后，按3 mg/kg體重劑量使用英夫利昔單抗治療，7周后，ESR及CRP得到明顯改善(P<0.001)[6]。早期的、活動(dòng)性RA患者應(yīng)用英夫利昔單抗治療后可使病情持續(xù)緩解，平均使用12.6月后停用英夫利昔單抗，繼續(xù)用MTX等慢作用藥物來維持，多數(shù)患者癥狀可保持緩解狀態(tài)。病情活動(dòng)的RA患者如果在初始治療階段即選用英夫利昔單抗加MTX臨床療效會(huì)持續(xù)性好轉(zhuǎn)，并可控制放射線關(guān)節(jié)病變進(jìn)展的過程，其療效優(yōu)于單獨(dú)MTX治療后療效不佳而加用英夫利昔單抗患者；用藥后的2年隨訪發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用英夫利昔單抗的患者中，在治療過程中逐步降低英夫利昔單抗劑量或停用的患者數(shù)量明顯高于其他方案治療失敗后加用英夫利昔單抗的患者[7]。如果患者聯(lián)合應(yīng)用DMARDs或其他單一DMARDs藥物序貫治療療效不佳，可改用聯(lián)合應(yīng)用英夫利昔單抗和MTX治療，病情可能會(huì)獲得進(jìn)一步的改善[8]。研究發(fā)現(xiàn)，25 mg依那西普每周2次皮下注射治療16周后，療效不明顯的患者改為注射英夫利昔單抗，僅僅注射3次后，根據(jù)關(guān)節(jié)X線評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，1年總的vdH-Sharp評(píng)分可降低50%，治療30周后(注射5次)后，平均年病情進(jìn)展率為零?？梢姡瑢?duì)于應(yīng)用依那西普或阿達(dá)木單抗等其他TNF-α抑制劑治療無效的患者改為英夫利昔單抗治療仍然有效[9]。12例使用英夫利昔單抗治療的RA病人關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)后的滑膜經(jīng)HE染色及TNF-α、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、B細(xì)胞跨膜蛋白、CD20、NFκB、溴脫氧尿苷(BrdU)、VEGF免疫組化染色進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，HE染色結(jié)果顯示英夫利昔單抗組病人滑膜血管出現(xiàn)顯著增生(P<0.05)，免疫組化染色結(jié)果顯示英夫利昔單抗組病人的TNF-α被完全阻斷，滑膜VEGF表達(dá)較對(duì)照組低[10]。日本有學(xué)者通過研究67例RA病人手與足X光片發(fā)現(xiàn)，使用英夫利昔單抗前改良SHARP評(píng)分為104.40 ± 87.34，每年會(huì)增加21.33，說明病情進(jìn)展較快，使用54周后，評(píng)分變?yōu)?04.37±86.87，評(píng)估每年增加-0.03，說明病情幾乎被完全抑制[11]。國內(nèi)14例中重度活動(dòng)性RA患者初次接受英夫利昔單抗200 mg滴注，14 d后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目(SJC)、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目(TJC)、CRP、ESR、疾病活動(dòng)指數(shù)(DAS)28-CRP、健康評(píng)估問卷(HAQ)和類風(fēng)濕因子(RF)明顯改善，其中TJC在治療3 d后開始減少，SJC和HAQ在治療7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即開始下降；CRP在3 d時(shí)達(dá)到低谷，7 d后逐漸回升，14 d時(shí)仍低于基線水平[12]。104例中度、130例重度RA患者接受穩(wěn)定劑量MTX治療至少4周，在觀察的第0、2、6、14和22周接受3 mg/kg英夫利昔單抗治療，第26周時(shí)，RA患者達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ACR)20、50和70的比率分別為69.8%、52.4%和29.5%；而達(dá)到ACR90的患者比率為7.21%，中度RA組與重度RA組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中度和重度RA組患者治療前、后觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛的視覺模擬(VAS)評(píng)分、受試者疾病總體狀況VAS評(píng)分、研究者評(píng)估疾病總體狀況VAS評(píng)分等指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可見，MTX治療基礎(chǔ)上加用英夫利昔單抗治療中、重度RA患者有較好的療效，能夠迅速改善各項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室炎性活動(dòng)指標(biāo)，尤其對(duì)于中度RA患者能更加有效地降低疾病活動(dòng)性和抑制關(guān)節(jié)組織損害進(jìn)展[13]。36例確診的難治性活動(dòng)期RA患者，經(jīng)MTX治療3個(gè)月無效后改用英夫利昔單抗治療，6周、12周ESR、CRP、BathAS活動(dòng)性指數(shù)(BAS-DAI)評(píng)分、BathASMJ量指數(shù)(BASMI)評(píng)分臨床療效參數(shù)較治療前顯著下降(P<0.01)[14]。采用英夫利昔單抗聯(lián)合MTX治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，能夠有效縮短患者的晨僵時(shí)間、疼痛消失時(shí)間和腫脹緩解時(shí)間，改善患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，值得臨床大力推廣[15]。

1.4 治療RA的作用機(jī)理 英夫利昔單抗的使用劑量、血中濃度、臨床應(yīng)答時(shí)間之間存在緊密的相關(guān)性，治療作用與其藥動(dòng)學(xué)和滑膜組織內(nèi)TNF-α的表達(dá)相關(guān)，而血中含量及關(guān)節(jié)中TNF-α表達(dá)水平的測(cè)定結(jié)果提示，在TNF-α的產(chǎn)生部位開始阻斷是其作用關(guān)鍵模式[16]。大量的研究結(jié)果顯示，英夫利昔單抗可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)來改善RA病人臨床癥狀，早在1993年即發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗可以同時(shí)降低RA病人血中CRP和IL-6濃度[17]，而IL-6水平的下降主要是由于阻斷TNF-α的結(jié)果[18]；使用英夫利昔單抗2周后，還可降低RA病人IL-1β的表達(dá)，滑膜活檢IL-1β免疫反應(yīng)會(huì)有所降低[19]；使用英夫利昔單抗2周內(nèi)，活檢的滑膜內(nèi)IL-8的表達(dá)也有所降低[20]；23名RA病人使用英夫利昔單抗14周和30周后，血清中IL-15含量明顯低于使用前的基礎(chǔ)值，說明IL-15是英夫利昔單抗作用的關(guān)鍵細(xì)胞因子[21]；而IL-17雖然在關(guān)節(jié)炎的啟動(dòng)和發(fā)展中有重要作用，但尚不足以對(duì)英夫利昔單抗治療RA的療效起到良好的預(yù)測(cè)作用[22]。另外，英夫利昔單抗可以調(diào)節(jié)RA病人患處細(xì)胞的募集，使腫脹明顯減輕，滑膜細(xì)胞成分有所減少[23]。由于炎性疾病依賴于白細(xì)胞的匯集，因此，白細(xì)胞移行的減少可能是英夫利昔單抗作用機(jī)制的一個(gè)重要方面。進(jìn)一步的免疫組織學(xué)研究顯示，使用英夫利昔單抗后，RA病人活檢標(biāo)本CD3+和CD68+表達(dá)減少，并伴隨著血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-selectin)及單核細(xì)胞趨化誘導(dǎo)蛋白 1(MCP-1)表達(dá)的降低[24]；而RA患者外周血單核細(xì)胞CD147在接受為期14周、3 mg/kg劑量的英夫利昔單抗治療后也會(huì)出現(xiàn)明顯下降，同時(shí)MMP-2、MMP-3、MMP-9水平明顯下降[25]；病人血中可溶性E-selectin和ICAM-1會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)下降[26]。此外，英夫利昔單抗治療24周后還可明顯降低RA患者血清中抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)含量[27]。質(zhì)譜分析法研究RA患者使用英夫利昔單抗治療后血清蛋白質(zhì)組學(xué)的變化發(fā)現(xiàn)，10例RA患者使用英夫利昔單抗治療12周后，平均蛋白質(zhì)點(diǎn)數(shù)為373，置信度>95%，臨床改善程度最為顯著的3例RA患者在治療后有39種蛋白質(zhì)的血清表達(dá)水平變化幅度大于20%，這些蛋白質(zhì)中的大部分是由TNF-α和核因子κB(NFκB)直接或間接調(diào)控的；同時(shí)，血清中急性時(shí)相蛋白表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)，包括絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpin)家族成員和鈣結(jié)合蛋白(S100A8)在內(nèi)的一些蛋白質(zhì)均出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，但其表達(dá)下調(diào)與患者對(duì)英夫利昔單抗治療的反應(yīng)無明顯關(guān)系?？梢?，在給予英夫利昔單抗治療后，RA患者出現(xiàn)良好的臨床反應(yīng)與由TNF-α調(diào)控的血清蛋白質(zhì)譜的表達(dá)下調(diào)有關(guān)，該研究為解釋英夫利昔單抗治療對(duì)患者體內(nèi)產(chǎn)生的廣泛的生物學(xué)效應(yīng)提供了可能[28]。CRP和DAS28-CRP是反映英夫利昔單抗治療RA早期療效的最敏感指標(biāo)，可作為其早期療效的預(yù)測(cè)因素。治療前基礎(chǔ)水平的血清皮質(zhì)醇水平對(duì)英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效也具有一定的預(yù)測(cè)作用[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-238位點(diǎn)的SNP與英夫利昔單抗治療RA療效可能相關(guān)，有GG基因型的RA患者對(duì)其療效反應(yīng)較好，而有AA基因型及AG基因型的RA患者療效反應(yīng)則相對(duì)較差[30]。

2 治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)

AS是一種原因不明的自身免疫性疾病，主要特征為骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱炎導(dǎo)致的炎性腰背痛、僵硬和活動(dòng)受限，同時(shí)可表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端病、眼炎和其他關(guān)節(jié)病等。 病情嚴(yán)重患者脊柱形成典型的“竹節(jié)樣”改變，導(dǎo)致不同程度的骨質(zhì)和關(guān)節(jié)破壞。英夫利昔單抗治療AS適應(yīng)證為符合1984年紐約修訂版AS診斷標(biāo)準(zhǔn)或2010年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估協(xié)會(huì)(ASAS)制訂的“中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)”的患者，且病情處于活動(dòng)期，即Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)>4(0～10)或臨床醫(yī)生根據(jù)臨床檢查、急性期反應(yīng)物和影像學(xué)檢查判斷為病情活動(dòng)，在非甾體消炎藥治療基礎(chǔ)上，兼顧疾病活動(dòng)度考慮，并符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一者，應(yīng)盡早使用英夫利昔單抗：①單純中軸受累者；②外周關(guān)節(jié)受累，特別是髖關(guān)節(jié)受累者，或盡管使用1種傳統(tǒng)DMARDs，仍持續(xù)外周關(guān)節(jié)受累者；③除脊柱關(guān)節(jié)癥狀外，合并眼葡萄膜炎、銀屑病樣皮膚損害或指甲病變、腸道炎癥、指/趾炎、生殖器潰瘍、尿道炎、前列腺炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者；④接受其他TNFct抑制劑治療但療效不佳或不充分者。對(duì)于AS患者，目前一般首次給予英夫利昔單抗5 mg/kg，然后在首次給藥后的第2、6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量。而當(dāng)AS患者對(duì)使用英夫利昔單抗后應(yīng)答良好并達(dá)到臨床緩解時(shí)，可以考慮減量或降低用藥頻率，甚至逐漸停藥。但目前尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達(dá)成統(tǒng)一的減藥、停藥方案，一般可在獲得緩解后，采取個(gè)體化的減量維持治療和停藥方案。停用后可選用沙利度胺維持AS患者病情的緩解[31]。44例AS患者首次靜脈輸注5 mg/kg英夫利昔單抗，用藥后第2、6周及以后每隔6周均給予相同的劑量治療；結(jié)果臨床療效顯著、安全、可靠，治療6周后AS患者總有效率為86.4%，治療12周后總有效率為93.2%。另30例As患者經(jīng)英夫利昔單抗治療30周后，ESR、CRP、AS病情活動(dòng)度評(píng)分(ASDAS)-ESR、ASDAS-CRP和抗酒石酸酸性磷酸酶異構(gòu)體(TRACP)-5b水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；AS患者TRAcP-5b水平與ESR、CRP、ASDAS呈正相關(guān)，提示骨吸收是As病情活動(dòng)的臨床表現(xiàn)之一；治療30周后，英夫利昔單抗治療組血清TRACP-5b水平較治療前明顯低，抑制骨吸收可能與其治療AS具有相關(guān)性[32]。而且治療后，患者在生理、心理、社會(huì)及健康認(rèn)知這幾方面的平均分均由20分以下上升至20分以上，證明英夫利昔單抗治療可顯著提升患者各項(xiàng)生存功能[33]。而對(duì)于臨床少見的累及顳頜關(guān)節(jié)的AS，英夫利昔單抗仍具有較好的改善效果[34]。治療AS過程中發(fā)生的不良反應(yīng)包括過敏、輸液反應(yīng)、淋巴結(jié)腫大[35]、呼吸道感染、白細(xì)胞減少、心動(dòng)過緩[36]等，停藥后癥狀可以得到改善。加強(qiáng)英夫利昔單抗用藥中的護(hù)理，可減少不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生，提高治療效果[37]。

3 治療銀屑病(Psoriasis)及關(guān)節(jié)病型銀屑病(PsA)

銀屑病是一種常見、易復(fù)發(fā)、慢性炎癥性的皮膚病，大約影響世界人口的2%～3%，我國總患病率約為0.123%，歐洲患病率可達(dá)1%～2%，日本為0.2‰～1%，發(fā)病年齡以青壯年為多。銀屑病病情頑固，難以治愈，對(duì)患者的身心健康影響較大。近年來隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，認(rèn)為銀屑病是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾病，其發(fā)病主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)。目前已知，參與銀屑病發(fā)病的T細(xì)胞亞群主要有CD4+Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞。 這些T細(xì)胞亞群分泌一系列的細(xì)胞因子，形成異常的炎性環(huán)境，從而激發(fā)和促進(jìn)了銀屑病的病理發(fā)展進(jìn)程。 近年來，IL-23-Th17-IL17軸在銀屑病發(fā)病中的重要作用亦逐漸被證實(shí)。美國FDA在2006年批準(zhǔn)英夫利昔單抗用于治療斑塊狀銀屑病。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療組(5 mg/kg)第10周時(shí)患者達(dá)到PASI 75的為75.5%～88%，治療第50周時(shí)高劑量組為61%。持續(xù)治療較間斷治療的療效更好，并且產(chǎn)生的自身抗體更少。兩項(xiàng)名為IMPACT及IMPACT2臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量治療16周時(shí)患者發(fā)生ACR20改善的為65%，療效可維持1年。在治療銀屑病甲損害及掌跖膿皰病中，英夫利昔單抗也顯示出良好的療效[38]。北美和加拿大的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(n=835)中，患者按標(biāo)準(zhǔn)療程(第0、2、6周)隨機(jī)分配，分別給予3.5 mg/kg該藥或安慰劑，14周后在各給藥劑量組內(nèi)重新隨機(jī)分配，分別給予間歇治療和連續(xù)治療。50周后相對(duì)于間歇給藥，英夫利昔單抗連續(xù)治療在銀屑病面積嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)積分得到了更明顯的改善[39]。

PsA是銀屑病的一個(gè)較為嚴(yán)重的類型，是一種類風(fēng)濕因子陰性的慢性炎癥性關(guān)節(jié)病變，可同時(shí)伴發(fā)銀屑病皮損。尋常性銀屑病(PsV)患者中有5%～42%可能并發(fā)關(guān)節(jié)病變，我國大約為5.8%。隨著病程的延長，關(guān)節(jié)病變的發(fā)生率逐漸增加。PsA的好發(fā)年齡為30～55歲，男女發(fā)病率相近。約75%的患者先皮膚受累，15%的患者先關(guān)節(jié)受累，10%的患者關(guān)節(jié)和皮膚同時(shí)受累。4例合并關(guān)節(jié)炎銀屑病患者分別于第0、2、6和14周予英夫利昔單抗5 mg/kg治療，18周后，4例合并關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)平均改善率為84%，3例患者關(guān)節(jié)腫痛消失，1例患者腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)由治療前12個(gè)減少到2個(gè)[40]。即使是84歲高齡PsA患者，只要認(rèn)真評(píng)估病情，排除感染等因素，仍可使用英夫利昔單抗控制病情，且療效明顯、安全[41]。英夫利昔單抗治療中重度銀屑病起效快，其不良反應(yīng)與依那西普類似，最輕的為局部注射反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)在多個(gè)研究中均報(bào)道過，包括惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重輸液反應(yīng)和狼瘡樣綜合征，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有較好的療效和耐受性。

4 治療克羅恩病(CD)

克羅恩病是一種病因尚不明確的可累及消化道各部位的慢性肉芽腫性疾病，好發(fā)于回腸末端及鄰近結(jié)腸。流行病學(xué)資料顯示CD的發(fā)病率在國內(nèi)外均呈逐年增高的趨勢(shì)。目前CD的治療終點(diǎn)目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)黏膜愈合，傳統(tǒng)治療所采用的氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑雖能改善大多數(shù)患者的癥狀，但其在有效性和安全性上均存在局限性。因此，新型生物學(xué)療法成為重點(diǎn)研究方向。5個(gè)RCTs試驗(yàn)結(jié)果顯示英夫利昔單抗治療CD的緩解率較安慰劑高，臨床應(yīng)答率高于安慰劑；不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異；瘺管CD的復(fù)發(fā)率與安慰劑相比無明顯差異[42]。35例克羅恩病患者在給予綜合治療基礎(chǔ)上予口服2.5 mg/kg·d-1硫唑嘌呤，并給予靜脈輸注5 mg/kg英夫利昔單抗30周后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，腹脹、腹痛等臨床癥狀緩解，生化指標(biāo)ESR、CRP下降，內(nèi)鏡下病理改善[43]。80例老年CD患者采用英夫利昔單抗治療14周后，應(yīng)用硫唑嘌呤繼續(xù)治療50周，臨床有效率為93.75%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的86.25%；平均治愈時(shí)間比對(duì)照組短(P<0.05)，黏膜修復(fù)情況也好于對(duì)照組，其愈合率為17.5%，也高于對(duì)照組的8.75%(P<0.05)，并發(fā)癥的發(fā)生率為16.25%，顯著低于對(duì)照組的23.75%(P<0.05)。在老年CD患者的治療過程中，使用英夫利昔單抗比應(yīng)用硫唑嘌呤治療能提高臨床有效率，促進(jìn)黏膜修復(fù)，較為有效、安全、快速，可在臨床治療中推廣使用[44]。英夫利昔單抗不僅對(duì)老年CD患者有效，同樣適用于兒童。11例CD患兒使用英夫利昔單抗后在第2、4和8周臨床緩解分別為6、5和7例；臨床應(yīng)答例數(shù)分別為8、8和11例；患兒PCDAI在第2、4和8周均明顯低于第0周；第12、24和48周的維持緩解比例分別為8/11、7/8和3/5；治療第8周，有7例患兒成功誘導(dǎo)緩解。英夫利昔單抗對(duì)兒童克羅恩病的誘導(dǎo)緩解率與激素類似，但不良反應(yīng)較激素及免疫抑制劑治療少[45]。有25%～40%的CD患者在維持治療中出現(xiàn)對(duì)藥物失應(yīng)答(LoR)，其發(fā)病機(jī)制目前并不清楚。而英夫利昔單抗聯(lián)合使用激素和免疫抑制是提高治療效率和減少英夫利昔單抗LoR風(fēng)險(xiǎn)的較好方法之一[46]。

5 其他疾病的治療

5.1 川崎病(KD)的治療 KD是一種急性全身性血管炎癥。自20 世紀(jì) 60年代日本川崎富作首次報(bào)道以來，其病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，考慮可能與感染、免疫失調(diào)和多種血管活性因子釋放相關(guān)。其病理特點(diǎn)是急性全身性血管炎癥，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈損害(CAL)，可造成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤，甚至發(fā)生猝死。KD是目前日本、中國乃至全世界常見的后天性心臟病之一，其發(fā)病率逐年上升。研究證實(shí)，TNF-α在KD患者外周血中明顯升高，而給予5 mg/kg英夫利昔單克隆抗體1 d后，對(duì)于5月齡患兒靜脈輸注2次大劑量IVIG及3次IVMP后臨床癥狀仍無緩解的KD患兒臨床癥狀能夠得到迅速改善，外周血炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，且無嚴(yán)重感染、心衰等不良反應(yīng)[47]。

5.2 對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療 UC在歐美等西方國家是臨床較為常見的疾病，每10萬人群發(fā)病率為10～20例，流行率為150～250例；亞洲每10萬人群年發(fā)病率為1.0～2.0例，一系列研究顯示其發(fā)病率和患病率在亞太地區(qū)呈明顯增高趨勢(shì)。英夫利昔單抗治療UC的推薦劑量為5 mg/kg·d-1靜脈滴注，分別于第0、2和6周使用，以后每隔8周予以相同劑量長程維持。通過比較，英夫利昔單抗治療18例UC潰瘍性結(jié)腸炎患者總有效率(94.00%)高于美莎拉嗪組(78.00%)，不良反應(yīng)發(fā)生率(16.00%)低于美莎拉嗪組(28.00%)，而白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、CRP均低于美莎拉嗪組。對(duì)激素治療無效的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的有效性，3個(gè)月內(nèi)英夫利昔治療組結(jié)腸切除術(shù)的比例明顯低于安慰劑組(P=0.017，OR=4.9)[48]。

5.3 治療頑固性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是一種常見的口腔疾病，可能與全身性疾病相關(guān)，如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等腹腔疾病、白塞病及Sweet 綜合征等。該病無全身性疾病時(shí)常被稱為“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍”，發(fā)病高峰在青少年，隨著年齡增長發(fā)病減少。在成年患者出現(xiàn)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍需要考慮可能存在全身性因素。有研究者探討了英夫利昔單抗治療頑固性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍成人患者的療效，其中2例無基礎(chǔ)疾病的頑固性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，1例為伴復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的白塞病患者，3例均無其他重大器官受累，所有患者均接受單次輸注英夫利昔單抗，3例患者均表現(xiàn)出快速良好的療效，這些療效可持續(xù)0.5年以上，且在1年內(nèi)患者僅有輕微復(fù)發(fā)性口腔潰瘍出現(xiàn)，并無須增加使用其他藥物治療，表明英夫利昔單抗可用于治療頑固性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍[49]。

5.4 治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童時(shí)期常見風(fēng)濕性疾病，以慢性非細(xì)菌性的關(guān)節(jié)炎癥為特征，有相當(dāng)部分患兒對(duì)常規(guī)非甾體類抗炎藥(NASIDs)和非生物DMARDs治療效果不佳，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形，甚至致殘。使用英夫利昔單抗治療JIA患兒的臨床療效、不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，32例JIA患兒于0、2、6、14、22和30周靜脈輸注英夫利昔單抗每次3～8 mg/kg治療后可改善JIA患兒壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(TJC)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SJC)、ESR、CRP和DAS28；英夫利昔單抗組JIA患兒的SJC在2周最先開始下降，6周時(shí)TJC、ESR、患者自身綜合評(píng)分(GH)和DAS28評(píng)分開始下降，TJC、SJC、ESR、CRP和DAS28評(píng)分持續(xù)下降至22周無進(jìn)行性下降，GH持續(xù)下降至30周。英夫利昔單抗單次大劑量(≥5 mg/kg)治療組患兒ESR、GH和CRP均低于小劑量(<5 mg/kg)治療組。其中2例(6.25%)患兒治療失敗，9例(28.13%)患兒持續(xù)英夫利昔單抗治療達(dá)46～62周，7例(21.88%)患兒于30周后停用英夫利昔單抗且關(guān)節(jié)及炎癥反應(yīng)控制良好，14例(43.75%)患兒停用英夫利昔單抗后病情加重，重新開始治療；1例患兒在停用英夫利昔單抗后發(fā)生重癥水痘感染而死亡?？梢?，英夫利昔單抗治療JIA患兒能改善其關(guān)節(jié)癥狀、炎癥指標(biāo)和DAS28評(píng)分，是近期安全、有效的JIA治療手段[50]。

6 臨床應(yīng)用英夫利昔單抗的不良反應(yīng)

美國FDA早已提示，使用英夫利昔單抗等TNF抑制劑與腫瘤發(fā)生可能有關(guān)。包括英夫利昔單抗在內(nèi)的已批準(zhǔn)上市的4種TNF抑制劑處方信息中均注明了有腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用英夫利昔單抗和免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤治療兒童Crohn’s病時(shí)有發(fā)生肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[51]。此風(fēng)險(xiǎn)已于2006年被加入英夫利昔單抗的處方信息中。2008年6月4日，F(xiàn)DA首次通報(bào)了當(dāng)時(shí)正在進(jìn)行的英夫利昔單抗等TNF抑制劑安全性和兒童、青少年使用者發(fā)生淋巴瘤和其他腫瘤的調(diào)查情況，該調(diào)查以約30名使用TNF抑制劑后發(fā)生腫瘤的兒童和青少年為對(duì)象，是FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)從1998年第1個(gè)TNF抑制劑上市到2008年4月29日的10年內(nèi)收集到的不良事件報(bào)告病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，美國使用英夫利昔單抗等TNF抑制劑治療疾病的兒童和青少年患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高，多發(fā)生在使用該類藥物30個(gè)月以后[52]。FDA還調(diào)查了所有使用英夫利昔單抗等TNF抑制劑治療自身免疫病和非銀屑病、非銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，其中有69名新發(fā)銀屑病，包括17例膿皰性銀屑病和15例掌跖銀屑病等，其中2例為兒科患者，TNF抑制劑使用期間銀屑病新發(fā)時(shí)間不確定，從藥物開始使用后幾周到幾年不等，12例新發(fā)銀屑病患者入院治療是報(bào)道中最嚴(yán)重的情況，大多數(shù)患者在停止使用英夫利昔單抗等TNF抑制劑后銀屑病癥狀得到改善，沒有1例患者在使用TNF抑制劑治療前有銀屑病病史。由此，F(xiàn)DA認(rèn)為，此類藥物與銀屑病的發(fā)生存在可能聯(lián)系。英夫利昔單抗用于治療自身免疫病時(shí)，也可同其他TNF抑制劑一樣會(huì)誘發(fā)其他類型的免疫性疾病，主要為皮膚脈管炎、狼瘡樣綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、間質(zhì)性肺炎和自身免疫性肝炎等。另外，英夫利昔單抗等TNF抑制劑還可增加結(jié)核病、真菌病、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的發(fā)病率[53]。英夫利昔單抗治療RA是相對(duì)安全的，其主要不良反應(yīng)為皮膚不良反應(yīng)、輸液反應(yīng)、增加感染的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)核的易感性等。也有研究者發(fā)現(xiàn)RA患者用英夫利昔單抗治療后發(fā)生結(jié)核性腹膜炎，并認(rèn)為結(jié)核病復(fù)發(fā)是TNF拮抗劑治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)[54]。對(duì)于其輸液、皮膚等不良反應(yīng)，可以通過建立嚴(yán)格輸液制度，如嚴(yán)格控制輸液速度，加強(qiáng)護(hù)理管理和心理護(hù)理，提高患者及家屬用藥依從性，積極治療和精心護(hù)理等方式有效地減少、減輕癥狀，并取得了滿意效果[55]。

7 小結(jié)

腫瘤壞死因子作為促炎癥細(xì)胞因子，在許多自身免疫性疾病的發(fā)病中起重要作用。TNF-α抑制劑通過抑制這一細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用，其臨床使用給許多難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等的治療開辟了新的途徑。相信英夫利昔單抗今后在我國的應(yīng)用將會(huì)大大充實(shí)該藥治療此類疾病的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，這也將有助于研制新一代更有效、更安全的抗自身免疫性疾病藥物，只有這樣才能最終使廣大患者受益。

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2015-09-15

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