減肥藥的研究進展

王東文，張 宇，沙靖全，孫龍江

(佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江省生物藥制劑重點實驗室，佳木斯 154007)

減肥藥的研究進展

王東文，張 宇，沙靖全*，孫龍江

(佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江省生物藥制劑重點實驗室，佳木斯 154007)

由于遺傳、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)不合理等方面的原因，肥胖癥患者日益增多，“減肥”成為了熱門話題，同時醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也興起一股減肥藥的研發(fā)熱潮。本文在查閱了相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，從作用機制、副作用等方面對曾經(jīng)產(chǎn)生過較大影響的一些減肥藥進行了系統(tǒng)的分析，并對未來減肥藥的走勢做出了推斷，以期能夠?qū)p肥藥未來的發(fā)展、完善提供可供參考的依據(jù)。

減肥藥，作用機制，副作用

世界衛(wèi)生組織將可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積定義為超重和肥胖， 身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2時為超重，身體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2時為肥胖。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，截至2015年1月全球十八歲以上成人中，超重和肥胖人群占52%左右。肥胖癥是一種潛在的疾病，會引起心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾患等。因此肥胖癥的治療和預(yù)防就顯得尤為重要。本文按時間順序?qū)τ糜谥委煼逝职Y的藥物進行綜述，并通過簡要對比研究對減肥藥未來的發(fā)展做出預(yù)測。

1 未被批準上市及已被禁用的減肥作用藥物

1.1 天然藥物及其提取物 古時候肥胖癥就已經(jīng)被人們所察覺，那時候醫(yī)學(xué)不夠發(fā)達，人們只能使用嘔吐和厭食的方式來控制肥胖，對具有抑制肥胖作用的藥材及食品沒有系統(tǒng)的研究和深入的臨床驗證。由于經(jīng)濟及技術(shù)等方面的制約，至今也沒有一種作為減肥藥被批準上市使用的天然藥物，多數(shù)是以營養(yǎng)保健品的形式在市面存在。下面將對天然藥物減肥作用機制進行簡要分類：抑制腸道吸收類：水皂角葉[1]，葡萄種子[2]，鼠尾草中提取的酸類、酚類和三萜類物質(zhì)[3]，西藏蕨麻，桔梗，橄欖苦苷，谷物胚芽，大黃，草決明，防己等。降血糖、血脂類：柚子、知母、芒果苷、血竭、桑葉、連翹葉、苜蓿皂苷、山楂[4]、黃連[5]、人參皂苷、肉桂[6]、蘆薈、仙人掌、郁金[7]、黃芪、平菇、雪蓮果[8]、垂柳葉[9]。促進代謝類：金銀花、咖啡、青梅、向日葵等忍冬科與菊科植物[10]，麻黃、紅茶、綠茶、黑茶、烏龍茶、普洱茶、黃花椒、樹莓酮、羅夢果、大蒜、苦參、芍藥、望江南、檳榔、桑白皮等。中樞抑制類：杏仁、荊芥、白術(shù)、枳木具[11]、梔子、茵陳、知母、血竭、桑葉等。脂肪酸合成酶抑制劑：丁香、高良姜、甘草、何首烏、桑寄生、銀杏葉、菊花、杜仲葉[12，13]等。

天然藥物成分復(fù)雜，有效成分的提取鑒定和作用機制的研究比較困難，研究進展的速度很慢，不過組合用藥好，副作用小，研究價值很大。

1.2 化學(xué)類藥物 由于運動或食物等不能達到減肥效果，因此以人工合成的甲狀腺激素為代表的化學(xué)藥物開啟了人們使用藥物治療肥胖癥的先河，類似的激素類藥物還有如：絨毛膜促性腺激素、生長激素、脂解激素等。激素類藥物副作用較大，依賴性強[14，15]而被禁用。中樞抑制類藥物是人們開發(fā)研制品種最多的一類減肥藥，但由于人們對其作用機制和副作用的認識還不夠透徹，導(dǎo)致了多種悲劇的發(fā)生。還有很多研發(fā)出的藥物未上市或被禁用，如氯苯咪吲哚、舍曲林、依考匹泮、嗎吲哚、環(huán)咪唑吲哚等吲哚類物質(zhì)[16]。上世紀60年代，洋地黃、甲狀腺激素和安非他明的混合使用曾風(fēng)靡一時，但因不合理配比使用，導(dǎo)致死亡的悲劇發(fā)生而被終止。被禁用的藥物見表1。

表1 過去使用過的減肥藥

這些減肥藥在過去的不同時段產(chǎn)生了較大的影響，給人們理性地選擇和使用減肥藥敲響了警鐘?？偟膩碚f，雖然過去減肥藥讓人們付出了沉痛的代價，但過去多種減肥藥臨床和使用的經(jīng)驗，為后續(xù)減肥藥進一步研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。

1.3 生物類藥物 生物藥在抗菌方面研究和發(fā)展較快，在減肥作用方面也有了新的進展，陳惠等[17]就脂肪酸合酶抑制劑對減肥的作用進行了相關(guān)研究，并發(fā)現(xiàn)藍色頭孢菌霉的代謝產(chǎn)物淺藍菌素能有效地與脂肪酸合成酶中的半胱氨酸巰基結(jié)合，有效地抑制脂肪酸合成酶的活性。由于其結(jié)構(gòu)性質(zhì)不穩(wěn)定，該化合物沒有進入臨床試驗。但研究并沒有停止。以淺藍菌素為模板合成出C75、S8小分子化合物有較好的減肥效果，但安全性、穩(wěn)定性有待進一步研究。左旋肉堿是從紅肉中提取出來的一種類維生素，Satoshi Odo[18]、Center[19]對左旋肉堿進行了人、貓的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)左旋肉堿具有促進脂肪酸氧化的作用，加上適當運動效果更好。目前雖然沒有作為減肥藥被批準上市，而作為營養(yǎng)保健品卻在網(wǎng)絡(luò)上廣泛銷售，但也是飽受爭議的減肥產(chǎn)品。具有潛在減肥效果的生物類物質(zhì)還有鹿茸[20]、甲殼質(zhì)、硫酸軟骨素、幾丁聚糖、殼聚糖、縮膽囊素、食欲素等，皆處于不同研究階段[15]。

2 現(xiàn)有批準上市的減肥藥

通過對前期減肥藥的使用經(jīng)驗，現(xiàn)代減肥藥的研發(fā)更加注重其安全性，研發(fā)的思路更加廣泛，如不同作用機制的研究，藥物的組合使用，生物藥或中藥的化學(xué)合成與結(jié)構(gòu)修飾等。與過去的減肥藥相比，現(xiàn)代流行的一些減肥藥有了明顯的進步，具有安全性高、作用機制種類多、針對性強、副作用小的優(yōu)點。

2.1 奧利司他(orlistat) 1999年4月FDA批準Hoffmann-LaRoche公司的奧利司他在美國上市。該藥是歐盟目前認準的唯一減肥藥。奧利司他是一種胃和胰脂肪酶抑制劑，能有效地降低肥胖患者胃腸道的消耗和吸收能力[21]，進而起到減肥效果。作為長期治療肥胖用藥，治療效果顯著，但耐受性較差，容易引起脂肪瀉、腹脹、大便緊迫感、大便失禁、油性大便等胃腸道的不適[22]，同時也發(fā)現(xiàn)有肝損傷的案例。雖然腸道抑制劑類藥物安全性較高，但其常見副作用也給使用者帶來了很多困擾。

2.2 氯卡色林(lorcaserin) 2012年6月FDA批準Arena和Eisai公司的氯卡色林作為中長期減肥藥使用在美國上市。其作用機制：激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用5-羥色胺2c受體來控制食欲[23]，避免了5-羥色胺2b受體和2a受體引起的心臟瓣膜等副作用。由FDA委員會發(fā)布關(guān)于該藥后期使用過程中發(fā)現(xiàn)有潛在的心臟瓣膜副作用，同時還存在一些不良反應(yīng)，如上呼吸道感染、頭痛、頭暈和惡心等，長期服用該藥可能有潛在的患腫瘤、精神疾病和心血管疾病的危險[24，25]，上述三種潛在的危險還在臨床研究和驗證當中。氯卡色林對中樞神經(jīng)作用機制更加明確，針對性更強，安全性更高,為目前中樞作用類減肥藥的又一個精準治療藥物。

2.3 芬特明/托吡酯緩釋劑(phentermine/topiraate) 2012年6月FDA批準VIVUS公司的芬特明和托吡酯的組合用藥可作為長期使用的減肥藥在美國上市。1998年10月托吡酯由FDA批準作為抗癲癇藥物使用，現(xiàn)作為減肥藥的作用機制還不明確，可能含有碳酸酐酶影響味覺和抑制γ-氨基丁酸(GABA)的傳輸，從而降低食欲[26,27]。利用芬特明和托吡酯的組合使用，不但可以減少托吡酯使用量，而且比單獨使用效果更好，副作用更小。常見副作用主要有口干、便秘、失眠、心悸、頭暈和味覺障礙等癥狀[28]，以及致畸作用，但研究也發(fā)現(xiàn)該組合用藥可以預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[29，30]。該組合制劑減肥效果明顯，但對神經(jīng)系統(tǒng)的影響也是不容忽視。

2.4 美曲普汀(metreleptin) Amylin制藥公司生產(chǎn)的一種瘦素類似物——美曲普汀，在2014年2月被FDA批準在美國上市。從1994年開始對瘦素進行研究，且到目前為止，美曲普汀為第一個問世的瘦素類藥物。美曲普汀作為瘦素類似物可以彌補瘦素的缺乏，抑制脂肪的代謝障礙。該藥主要有惡心、嘔吐、血糖下降、淋巴結(jié)異常等不良反應(yīng)。同時，F(xiàn)DA警告說美曲普汀不適合沒有確診為先天性或獲得性脂肪代謝障礙的肥胖癥患者，相關(guān)方面的研究并不透徹,目前還屬于孤兒藥。

2.5 納曲酮/安非他酮組合劑(bupropion/naltrexone) 2014年9月FDA批準Takeda和Orexigen公司聯(lián)合研制開發(fā)的納曲酮/安非他酮組合劑，作為長期輔助減肥藥物在美國上市。納曲酮是一個減輕體重量最小的阿片受體拮抗劑，抑制激素對細胞的作用，減少攝入量[31]。安非他酮通過中樞作用，增加飽腹感，增加代謝，減輕體重，會產(chǎn)生惡心、便秘、頭痛、失眠等不良反應(yīng)，同時也發(fā)現(xiàn)該藥對胎兒有致畸作用。目前該組合用藥只用于較肥胖患者使用。其他潛在的副作用還在觀察階段。

2.6 利拉魯肽(liraglutide) 2014年12 月FDA批準NOVO NORDISK公司的減肥藥利拉魯肽(商品名為Saxenda)，用做長期減肥藥在美國上市。其作用機制為利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，是內(nèi)分泌細胞分泌的一種腸促胰島素激素。進食后，GLP-1隨血液進入肌體多個器官，促進胰島素分泌，延遲餐后胃排空，促進胰島素的β細胞的增長，增加飽腹感[32]，進而起到減肥的作用。該藥與治療2型糖尿病的Victoza含有相同的有效成分，只是使用劑量有差別。其常見副作用為惡心、腹瀉、便秘、嘔吐、低血糖、食欲下降。該藥適用于較肥胖患者，但目前長期使用的安全性還需考查。

通過對以上近期治療肥胖癥的藥物的研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代的減肥藥較過去的研究范圍更廣，安全性更高。研究者雖然對引起肥胖和治療肥胖的相關(guān)機理也有了較全面的理解和認識，但對于藥物主要作用消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究缺乏更系統(tǒng)的認識，導(dǎo)致無法控制藥物的副作用。

3 未來可能出現(xiàn)的減肥藥

基于過去和現(xiàn)代流行的減肥藥的系統(tǒng)研究，可以發(fā)現(xiàn)減肥藥作用機制的多樣性，對減肥藥安全性的日益重視是未來減肥藥必然的走勢，因此以下藥物可能會成為未來減肥藥的不錯選擇。

3.1 β3腎上腺受體激動劑 β3腎上腺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的一種，β3腎上腺受體激動劑能有效地增加褐色組織產(chǎn)熱，促進白色脂肪分解，是較理想的減肥藥物[33]。目前國外藥企正努力研發(fā)當中的β3受體激動劑有美國惠氏公司研制的CL316243，處于Ⅱ期臨床的賽諾菲公司的SR58611A和Kyorin公司的N-5984、處于Ⅰ期臨床試驗的布邁公司的BMS-194449、196085，以及輝瑞公司的CP11427l等。

3.2 Beloranib Zafgen生物醫(yī)藥公司的產(chǎn)品beloranib能夠治療下丘腦損傷造成的肥胖癥， Zafgen公司表示beloranib這種小分子藥物能夠通過抑制甲硫氨酸氨肽酶2來抑制饑餓感，同時還能消耗體內(nèi)脂肪維持身體機能。目前Ⅱ期臨床的結(jié)果令人滿意，這將是減肥藥中的另一“重磅炸彈”。

3.3 Fexaramine Salk研究生研制出新型減肥藥物Fexaramine。FXR是多個組織器官上配體激活的轉(zhuǎn)錄因子[34]，fexaramine為腸道FXR的激動劑，防止食物引起的體重增加，同時促進白色脂肪的褐變與肌體消化產(chǎn)熱。試驗發(fā)現(xiàn)該藥物還能彌補造成肥胖的相關(guān)缺陷，增加抗炎能力。該藥目前正準備進入臨床試驗。

3.4 Pramlintide 美國Amyli制藥公司研制的普蘭林肽(Pramlintide)降糖藥物，為胰淀粉樣多肽類似物，臨床發(fā)現(xiàn)具有減肥作用，目前正對減肥作用進行研究。

4 結(jié)語

通過對過去和現(xiàn)在較流行的減肥藥的分析，發(fā)現(xiàn)減肥藥的種類雖然繁多，但長期使用的安全性較低。中藥減肥藥治療效果雖然不高，但可作為“食療”的方式治療，安全性較高，對中藥中有效成分的提取和鑒定，有待進一步研究?；瘜W(xué)類減肥藥雖然種類繁多，但多數(shù)化合物在復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對類似的受體都有一定的作用，從而引起不可避免的相應(yīng)副作用。生物類藥物兼具中藥安全性高和化學(xué)藥治療效果明顯的優(yōu)點，但對該類藥物的研發(fā)比較困難。因此三類藥物的協(xié)同研究是未來藥物開發(fā)的新思路。同時前期相關(guān)研究進展對未來減肥藥的進一步研究提供了理論和實踐的基礎(chǔ)，但研制出療效好、副作用低的精準治療藥還有待研究。

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Research progress of diet pills

Wang Dongwen，Zhang Yu，Sha Jingquan，Sun Longjing

(College of Pharmacy，Jiamusi University,Heilongjiang Province Key Laboratory of Biological Medicine Formulation, Jiamusi 154007)

Due to genetic, unreasonable lifestyle and dietary structure, obesity is increasing, "lose weight" has become a hot topic, at the same time, rise of a weight loss drug development upsurge in medical field. This paper is based on consulting related data, from the mechanism, side effects and other aspects of weight loss drug that had a greater effect to analyse, and make a reasonable inference on the future trend of the weight-loss drug, in order to improve help for the future develop and perfect of diet pills.

diet pills, mechanism,side effects

2015-10-15

項目項目：國家自然科學(xué)基金(No.21271089)，佳木斯大學(xué)校級科技創(chuàng)新團隊項目(No.CXTD-2013-05)

R977

A

1006-5687(2016)01-0053-04

*通訊作者：沙靖全，E-mail：shajq2002@126.com。