右美托咪定對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性反應(yīng)的影響

王　民，楊永安，耿　垚，劉　芳，李　偉，王小磊

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院(北院)1．麻醉科；2.泌尿外科；3.胸外科；4.腫瘤內(nèi)科，河北 保定　071000)

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右美托咪定對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性反應(yīng)的影響

王民1，楊永安2，耿垚1，劉芳1，李偉3，王小磊4

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院(北院)1．麻醉科；2.泌尿外科；3.胸外科；4.腫瘤內(nèi)科，河北 保定071000)

摘要：目的探討右美托咪定對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性反應(yīng)的影響。方法93例擇期行全麻下單側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者隨機(jī)分為右美托咪定組(n=47)和對(duì)照組(n=46)，兩組患者均采取相同的麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持方法，右美托咪定組患者于麻醉誘導(dǎo)前，將負(fù)荷量1.0 μg·kg(-1)右美托咪定靜脈輸注10 min，氣管插管后，以0.5 μg·kg(-1)·min(-1)速率靜脈輸注至術(shù)畢前30 min，對(duì)照組患者給予等量生理鹽水靜脈輸注。分別于術(shù)前24 h(T0)、術(shù)后24 h(T1)、72 h(T2)和7 d(T3)時(shí)，利用簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，分別于麻醉誘導(dǎo)前15 min(T(01))、頸動(dòng)脈夾閉20 min(T(11))、頸動(dòng)脈開放20 min(T(21))、術(shù)后12 h(T(31))和術(shù)后24 h(T(41))時(shí)，利用ELISA法檢測(cè)頸內(nèi)靜脈球部血標(biāo)本中S100β、IL-6、TNF-α和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)濃度。結(jié)果與T0時(shí)相比，右美托咪定組患者T1時(shí)和對(duì)照組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，右美托咪定組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；右美托咪定組患者術(shù)后總POCD發(fā)生率4.3%，顯著低于對(duì)照組的26.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；右美托咪定組患者T(21～41)時(shí)S100β和MDA均低于對(duì)照組，T(11～41)時(shí)IL-6和TNF-α均低于對(duì)照組，T(31～41)時(shí)BDNF均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論右美托咪定可減少頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)發(fā)生，可能與增加BDNF生成有關(guān)，亦可通過抑制腦組織炎性反應(yīng)而減少腦組織損失。

關(guān)鍵詞：頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)；右美托咪定；術(shù)后認(rèn)知功能；炎性反應(yīng)

近年來，隨著人們生活方式的改變，頸動(dòng)脈狹窄發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)，而頸動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致卒中的重要危險(xiǎn)因素[1]，對(duì)于頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者，臨床上常采取頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療，對(duì)避免或防止腦卒中的發(fā)生具有重要意義[2]，然而，手術(shù)操作過程中需將頸動(dòng)脈暫時(shí)性?shī)A閉并開放，此過程易繼發(fā)腦缺血再灌注損傷，而術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)及炎性反應(yīng)是腦缺血再灌注損傷常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。右美托咪定作為高選擇性、特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可減輕大鼠腦缺血再灌注損傷模型腦缺血區(qū)損傷[4]，同時(shí)，右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)元保護(hù)作用，可改善顱腦手術(shù)患者POCD[5]。本研究嘗試將右美托咪定應(yīng)用于頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者，探討其對(duì)患者腦組織炎性反應(yīng)及POCD發(fā)生的影響，以期為臨床實(shí)踐提供基礎(chǔ)資料。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月—2015年2月在我院擇期行全麻下單側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者93例，ASA：Ⅱ或Ⅲ級(jí)，其中，男性59例，女性34例，年齡47～76歲，平均年齡(56.9±7.2)歲，體質(zhì)量56～83 kg，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.8±3.1)kg·m-2。所有患者術(shù)前均表現(xiàn)出腦缺血癥狀，超聲檢查頸動(dòng)脈分叉處狹窄程度>70%。排除腦梗死病史者、心瓣膜病史者、肝腎功能障礙者、急慢性炎性患者，以及聽力、視覺功能障礙者。利用隨機(jī)數(shù)字表將所有患者隨機(jī)分為右美托咪定組和對(duì)照組，其中，右美托咪定組47例，男性29例，女性18例，平均年齡(56.4±6.9)歲，平均BMI(27.1±3.3)kg·m-2，對(duì)照組46例，男性30例，女性16例，平均年齡(57.2±7.4)歲，平均BMI(26.6±2.9)kg·m-2，兩組患者在性別、年齡、BMI等一般資料無顯著性差異(P>0.05)，具可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法所有患者術(shù)前均禁飲禁食8 h，無術(shù)前用藥，入室后開放外周靜脈通道，常規(guī)對(duì)心電圖、動(dòng)脈血?dú)?、血壓、心率、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，行橈動(dòng)脈穿刺行有創(chuàng)血壓、心率監(jiān)測(cè)，同時(shí)，在局麻及B超輔助下，行患者頸內(nèi)靜脈穿刺置管，并逆行送至頸靜脈球部以便于頸內(nèi)靜脈血樣采集。麻醉誘導(dǎo)：0.05～0.10 mg·kg-1咪達(dá)唑侖、0.2～0.3 mg·kg-1依托咪酯、2 μg·kg-1芬太尼、1.0 mL·kg-1羅庫(kù)溴銨靜脈注射，氣管插管后行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL·kg-1，通氣頻率每分鐘11～13次，呼吸比2∶1。麻醉維持：3～6 mg·kg-1·h-1丙泊酚、0.1～0.3 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼靜脈輸注至手術(shù)結(jié)束，并根據(jù)需要將0.1 mg·kg-1羅庫(kù)溴銨間斷靜脈注射。右美托咪定組患者于麻醉誘導(dǎo)前，將負(fù)荷量1.0 μg·kg-1右美托咪定(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110085，生產(chǎn)單位：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)靜脈輸注10 min，氣管插管后，以0.5 μg·kg-1·min-1速率靜脈輸注右美托咪定至術(shù)畢前30 min；對(duì)照組患者給予等量生理鹽水靜脈輸注。術(shù)中將BIS維持在40～60，PETCO2維持在30～40 mmHg，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)幅度在20%基礎(chǔ)值范圍內(nèi)。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、出血量及輸液量等手術(shù)一般情況，分別于術(shù)前24 h(T0)、術(shù)后24 h(T1)、72 h(T2)和7 d(T3)時(shí)，利用簡(jiǎn)易智力狀況檢查法(mini-mentalstateexamination，MMSE)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分過程均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的具有中級(jí)以上職稱醫(yī)師完成，并根據(jù)MMSE評(píng)分獲得POCD發(fā)生率：MMSE評(píng)分較術(shù)前降低4分或20%及以上判作出現(xiàn)POCD[6]；分別于麻醉誘導(dǎo)前15 min(T01)、頸動(dòng)脈夾閉20 min(T11)、頸動(dòng)脈開放20 min(T21)、術(shù)后12 h(T31)和術(shù)后24 h(T41)時(shí)，抽取患側(cè)頸內(nèi)靜脈球部血標(biāo)本3 mL，利用ELISA法檢測(cè)標(biāo)本中S100β、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)濃度，利用硫代巴比妥酸法對(duì)標(biāo)本中丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度進(jìn)行檢測(cè)，所需試劑均購(gòu)自美國(guó)DPC公司。

2結(jié)果

2.1兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較與T0時(shí)相比，右美托咪定組患者T1時(shí)MMSE評(píng)分降低，對(duì)照組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；右美托咪定組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較分

注：與T0時(shí)相比，*P<0.05。

2.2兩組患者不同時(shí)點(diǎn)POCD發(fā)生情況比較右美托咪定組患者T1～3時(shí)POCD發(fā)生率均低于對(duì)照組，右美托咪定組患者術(shù)后總POCD發(fā)生率4.3%，顯著低于對(duì)照組的26.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者不同時(shí)點(diǎn)S100β、IL-6、TNF-α和BDNF比較與T01時(shí)相比，兩組患者T21～41時(shí)S100β升高，T21～41時(shí)MDA 升高，T11～41時(shí)IL-6和TNF-α升高，T31～41時(shí)BDNF升高，差異均勻統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，右美托咪定組患者T21～41時(shí)S100β和MDA均低于對(duì)照組，T11～41時(shí)IL-6和TNF-α均低于對(duì)照組，T31～41時(shí)BDNF均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表2　兩組患者不同時(shí)點(diǎn)POCD發(fā)生情況比較/n(%)

表3　兩組患者不同時(shí)點(diǎn)S100β、IL-6、TNF-α和BDNF比較

注：與T01時(shí)相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

3討論

頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)作為嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄患者有效治療方法，在緩解頸動(dòng)脈狹窄及預(yù)防腦卒中發(fā)生發(fā)揮了重要作用，然而，在手術(shù)操作過程中易出現(xiàn)缺血再灌注損傷，導(dǎo)致POCD及炎性反應(yīng)的發(fā)生，影響患者預(yù)后。右美托咪定是高選擇性、特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可減少顱腦手術(shù)對(duì)腦組織的損害作用[7]，本研究參考文獻(xiàn)[8]確定右美托咪定用藥方式及用量，術(shù)中將BIS維持在40～60，PETCO2維持在30～40 mmHg，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)幅度在20%基礎(chǔ)值范圍內(nèi)，盡量減少麻醉深度及動(dòng)脈血分壓對(duì)研究結(jié)果的影響。

本研究顯示，與T0時(shí)相比，右美托咪定組患者T1時(shí)和對(duì)照組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分均降低(P<0.05)，說明頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)可對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知產(chǎn)生影響，本研究顯示，右美托咪定組患者T1和T2時(shí)MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，右美托咪定組患者T1～3時(shí)POCD發(fā)生率均低于對(duì)照組，右美托咪定組患者術(shù)后總POCD發(fā)生率4.3%，顯著低于對(duì)照組的26.1%(P<0.05)，說明右美托咪定可改善患者術(shù)后早期認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生。BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員，在神經(jīng)元損傷修復(fù)、再生中發(fā)揮重要作用，并與記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知過程有關(guān)[9]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)可以透過血腦屏障，其血清中的濃度與大腦皮質(zhì)中的水平呈正相關(guān)關(guān)系，血清BDNF水平可反映中樞中BDNF水平變化。本研究顯示，兩組患者T31～41時(shí)BDNF升高，右美托咪定組患者T31～41時(shí)BDNF均高于對(duì)照組(P<0.05)，已有研究證實(shí)[10]，持續(xù)高水平BDNF有利于促進(jìn)缺血后神經(jīng)元存活及生長(zhǎng)修復(fù)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)具有重要意義。因此，右美托咪定減少患者POCD發(fā)生可能與內(nèi)源性BDNF加速生成有關(guān)。

本研究為反映腦組織血液中相關(guān)指標(biāo)變化，采取檢測(cè)頸靜脈球部血標(biāo)本的方式，以減少其他靜脈回流對(duì)研究結(jié)果的影響[11]。S100β是反映腦損傷的特異性指標(biāo)，顱腦損傷時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放S100β，通過血腦屏障入血，血漿中S100β升高與腦損傷具有較好的相關(guān)性[12]，MDA是氧自由基攻擊生物膜中不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過氧化的中間代謝產(chǎn)物，MDA水平增加可反映自由基對(duì)機(jī)體細(xì)胞的攻擊嚴(yán)重程度[13]，IL-6和TNF-α作為主要的炎性介質(zhì)，可反映炎性反應(yīng)水平[13]。本研究顯示，與T01時(shí)相比，兩組患者T21～41時(shí)S100β升高，T21～41時(shí)MDA 升高，T11～41時(shí)IL-6和TNF-α升高(P<0.05)，說明頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)可對(duì)患者腦組織產(chǎn)生損傷作用，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，而與對(duì)照組相比，右美托咪定組患者T21～41時(shí)S100β和MDA均低于對(duì)照組，T11～41時(shí)IL-6和TNF-α均低于對(duì)照組，T31～41時(shí)BDNF均高于對(duì)照組(P<0.05)，則提示右美托咪定在一定程度上可減輕腦組織損傷，抑制炎性反應(yīng)水平。右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其抗炎機(jī)制可能為：(1)右美托咪定通過抑制神經(jīng)元NF-κB/絲裂原蛋白激酶通路介導(dǎo)的炎性通路及抑制炎性因子合成[15]；(2)右美托咪定通過抑制單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成炎癥因子而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)；(3)右美托咪定通過激活膽堿能抗炎通路而達(dá)到抑制炎癥作用[16]。

綜上所述，右美托咪定可減少頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)患者術(shù)后POCD發(fā)生，可能與增加BDNF生成有關(guān)，亦可通過抑制腦組織炎性反應(yīng)發(fā)生而保護(hù)腦組織。

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Effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive function and inflammatory responses in patients undergoing carotid endarterectomy

WANG Min1，YANG Yong-an2，GANG Yan1，et al

(1.DepartmentofAnesthesiology; 2.DepartmentofUrology,AffiliatedHospitalofHebeiUniversity(NorthYard),Heibei,Baoding071000,China)

Abstract:Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive function and inflammatory responses in patients undergoing carotid endarterectomy. Methods 93 cases of patients undergoing elective anesthesia unilateral carotid endarterectomy were randomly divided into dexmedetomidine group (n=47) and control group (n=46). Patients in the two groups were taken the same method of anesthesia induction and anesthesia maintenance. Before anesthesia induction, patients in dexmedetomidine group were given loading dose of 1.0 μg·kg(-1) dexmedetomidine infusion 10min, after endotracheal intubation, all patients were intravenous infusion dexmedetomidine at rate of 0.5 μg·kg(-1)·min(-1) until to before surgery 30 min. In the control group, patients were given equal volume of saline intravenous infusion. Before operation 24 h (T0), after operation 24 h (T1), 72 h (T2) and 7 d (T3), respectively, the use of simple intelligent Scale (MMSE) the scores of cognitive function in patients were evaluated by using simple intelligent Scale (MMSE). Respectively, before the induction of anesthesia 15min (T(01)), carotid artery occlusion 20 min (T(11)), the carotid artery opening 20 min (T(21)), after operation 12 h (T(31)) and after operation 24 h (T(41)), the levels of S100β, IL-6, TNF-α and BDNF in blood samples of jugular internal vein bulb were detected by using ELISA assay. Results Compared with T0, the scores of MMSE at T1 and T2 in the dexmedetomidine group and control group were decreased (P<0.05). The scores of MMSE at T1 and T2 in the dexmedetomidine group were higher than the control group (P<0.05).The incidence of POCD in the dexmedetomidine group was 4.3%, which was significantly lower than 26.1% in the control group (P<0.05). The levels of S100β and MDA at T(21～41) in the dexmedetomidine group were lower than the control group, the levels of IL-6 and TNF-α T(11～41) at were lower than the control group, the levels of BDNF at T(31～41) were higher than the control group (P<0.05). Conclusions Dexmedetomidine could reduce the occurrence of POCD for carotid internal endarterectomy patients. It might be related with the generating increasing of BDNF. Also, it could reduce the loss of brain tissue by inhibiting the inflammatory response of brain tissue.

Key words:carotid internal endarterectomy;dexmedetomidine;postoperative cognitive function;inflammatory response

(收稿日期：2015-10-28,修回日期：2016-02-10)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.049