以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性血小板增多癥治療分析

郭章寶，關(guān)軍，笱玉蘭，唐榮華

以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性血小板增多癥治療分析

郭章寶1a，關(guān)軍1b，笱玉蘭1a，唐榮華2

目的：探討原發(fā)性血小板增多癥合并腦梗死的治療方法。方法：回顧性分析6例以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性血小板增多癥患者的臨床資料。結(jié)果：6例患者年齡為36～83歲，平均（60.0±12.0）歲；臨床表現(xiàn)有偏癱、失語、頭暈及頭痛等。1例患者在溶栓時間窗給予阿替普酶，效果顯著，未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。6例患者均給予小劑量阿司匹林及羥基脲，隨訪半年未再發(fā)腦梗死，其中2例加用干擾素α，血小板數(shù)得到控制。結(jié)論：羥基脲、干擾素α、阿司匹林及阿替普酶可防治原發(fā)性血小板增多癥并發(fā)腦梗死。

血小板增多；腦梗死；治療

原發(fā)性血小板增多癥是一種慢性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及巨核系，表現(xiàn)為骨髓巨核細胞增生、血小板持久增多，臨床上以出血或血栓形成為主要表現(xiàn)[1]。而以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，臨床少見；在缺血性腦卒中病因中原發(fā)性血小板增多癥約占0.54%～1%，極易誤診漏診[2]。本文通過對6例以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性血小板增多癥患者的臨床資料進行總結(jié)及文獻分析，探討其診治方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年8月至2015年8月武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和血液科收治的6例以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性血小板增多癥患者的主要臨床資料（表1）。所有患者均符合2008年世界衛(wèi)生組織制訂的原發(fā)性血小板增多癥診斷標準[3]：①血小板計數(shù)＞450×109/L；②骨髓活檢提示主要為巨核系增生，以成熟大巨核細胞增加為主，無明顯粒系或紅系增生；③排除慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征或其他骨髓增殖性疾??；④有JAK2/V617F基因或其他克隆標記表達，或無反應(yīng)性血小板增多證據(jù)。

1.2 典型病例

患者，男，71歲，因“右側(cè)肢體無力伴吐字不清1.5 h”于2015年7月13日15:12由120送至我院急診神經(jīng)科，急查頭顱CT未見出血，同時完善血常規(guī)、凝血等檢查，立即送入ICU準備溶栓。既往否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史，有吸煙病史30年、1包/d，否認外傷及手術(shù)病史，無明顯家族史。

查體：T 36.3℃，呼吸18次/min，脈搏86次/min，血壓120/70 mmHg,體重58 kg，神志清楚，吐字欠流利，查體合作，全身皮膚未見黃染，未見瘀點瘀斑，雙側(cè)瞳孔直徑3.0 cm，對光反射靈敏，右側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌右偏，右側(cè)肢體肌力Ⅱ級，左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射活躍對稱，雙側(cè)病理征陰性，感覺檢查及腦膜刺激征陰性，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分8分。雙肺呼吸音清，心率86次/min，律齊，腹平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫。

輔助檢查：急診頭顱CT:雙側(cè)基底節(jié)腔隙性腦梗死，腦萎縮。血常規(guī)：WBC 12.8×109/L,RBC 4.6× 1012/L,HB 126 g/L，PLT 896×109/L。凝血常規(guī)：凝血酶原時間14.6 s,國際標準比值INR 1.30,部分凝血活酶時間36.7 s,凝血酶時間14 s,纖維蛋白原3.62 g/L。心肌酶譜、心梗標志物及心電圖未見明顯異常。

溶栓治療：患者靜脈溶栓時間窗無明顯禁忌癥，根據(jù)體重給予阿替普酶50 mg（靜脈推注5.2 mg，余1 h內(nèi)靜脈泵入），3 h后患者右側(cè)肌力明顯恢復(fù)，NIHSS評分2分，未出現(xiàn)皮膚粘膜出血及瘀斑，24 h后復(fù)查頭顱CT未見出血，頭顱MRI平掃及DWI提示雙側(cè)額頂葉急性期梗死灶（圖1），頭顱MRA未見異常。

其他診治：24 h后給予阿司匹林（100 mg，qd）。第3天，請血液科會診后行骨髓穿刺。骨髓片：粒系增生活躍，各系粒細胞均見，比值形態(tài)大致正常；紅系增生活躍，各系紅細胞均見，形態(tài)大致正常；血小板成簇分布。Bcr/abl融合基因陰性。CALR基因突變陰性。骨髓流式細胞學(xué)未見明顯異常的單克隆細胞群。JAK2/V617突變陽性。MPL基因突變陰性。診斷原發(fā)性血小板增多癥，給予羥基脲（0.5 g，tid）。

2 結(jié)果

6例患者年齡為36～83歲,平均（60.0±12.0）歲；臨床表現(xiàn)有偏癱、失語、頭暈及頭痛等。1例患者在溶栓時間窗給予阿替普酶治療，效果顯著，未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。6例患者均給予小劑量阿司匹林及羥基脲治療，隨訪半年未再發(fā)腦梗死，其中2例加用干擾素α，血小板數(shù)目得到控制。典型病例治療1個月后改良Rankin評分為1分，隨訪半年未再發(fā)腦梗死。其余5例中，4例好轉(zhuǎn)出院，1例遺留重度殘疾，隨訪半年均未再發(fā)腦梗死。

3 討論

隨著科技的進步和診斷水平的提高,如基因診斷的廣泛應(yīng)用，有些不明原因腦卒中的病因逐漸被人們認識，其中血液病就是重要的一個。真性紅細胞增多癥、繼發(fā)性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等血液病均可導(dǎo)致缺血性腦卒中[4]。

原發(fā)性血小板增多癥是一種少見的骨髓增殖性疾病，年發(fā)病率為1/10萬～2.5/10萬[5]，發(fā)病隱匿，進展緩慢，早期可無任何臨床癥狀,好發(fā)于50～70歲，與本組報道年齡相似。其導(dǎo)致腦梗死的發(fā)病機制目前尚未明確，可能有：①血小板增多引起血液粘稠度增高，導(dǎo)致血流緩慢；②血小板活性物質(zhì)可引起血管內(nèi)皮損失，導(dǎo)致動脈粥樣硬化[5,6]。但是否發(fā)病，與血小板數(shù)量之間無明顯因果關(guān)系。本組病例中3例患者血小板數(shù)在1000×109/L以上，另外3例在1000×109/L以下，與郭寶玉等[7]報道的7例血小板數(shù)在800×109/L發(fā)生腦梗死的病例相似。

根據(jù)上述機制，目前治療方案有減少血小板數(shù)目及抑制血小板活性物質(zhì)。首先，血液科目前用于骨髓增殖性疾病減少血小板數(shù)目的藥物有羥基脲、干擾素α及阿那格雷等[3,8]。本組病例給予羥基脲或干擾素α，患者癥狀得到控制，血小板數(shù)目下降。阿那格雷是2004年歐盟上市的治療原發(fā)性血小板增多癥的藥物，目前被認為是治療原發(fā)性血小板增多癥的一線藥物，是環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶III抑制劑，通過影響巨核細胞細胞周期后期分化成熟，使血小板生成減少。葛曉燕等[9]對17個中心的222例原發(fā)性血小板增多癥患者隨機對照研究發(fā)現(xiàn)鹽酸阿那格雷治療原發(fā)性血小板增多癥是安全有效的。其次，缺血性腦血管疾病中我們常用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，抑制血小板激活[10]。以前認為阿司匹林不能用于預(yù)防原發(fā)性血小板增多癥患者發(fā)生腦梗死，增加出血風(fēng)險，特別是血小板數(shù)較高時阿司匹林可加劇血小板功能紊亂[11]。但目前國內(nèi)外越來越多的報道發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林（100～300 mg/d）可預(yù)防原發(fā)性血小板增多癥患者發(fā)生腦梗死，并且出血風(fēng)險較小[7,12]。本組病例6例患者使用小劑量阿司匹林聯(lián)合羥基脲，隨訪半年均未再發(fā)腦梗死，也沒發(fā)生嚴重出血，說明小劑量阿司匹林可預(yù)防原發(fā)性血小板增多癥患者發(fā)生血栓形成。同時也有少量文獻報道，氯吡格雷聯(lián)合羥基脲可用于預(yù)防原發(fā)性血小板增多癥患者反復(fù)卒中[5]。

對原發(fā)性血小板增多癥合并腦梗死的溶栓治療，目前報道甚少。盡管阿替普酶用于4.5 h內(nèi)發(fā)作的缺血性腦卒中安全有效[10,13]，但用于原發(fā)性血小板增多癥合并腦梗死非常少見。本文患者既往僅有吸煙病史，血常規(guī)示血小板及白細胞偏高，考慮血小板增多原因待查，沒有其他溶栓禁忌癥。盡管原發(fā)性血小板增多癥有出血風(fēng)險，但致命性大出血畢竟少見[14]，患者給予阿替普酶治療后效果甚好。陳亮等[15]不久前報道1例84歲患者因“右側(cè)肢體偏癱伴言語不利2.5 h”入院，溶栓前NIHSS評分9分，既往診斷原發(fā)性血小板增多2年，給予阿替普酶治療后NIHSS評分降至3分。故認為原發(fā)性血小板增多癥患者發(fā)生腦梗死在溶栓時間窗內(nèi)給予阿替普酶安全有效，但仍需更多研究支持。

表1 6例患者的主要臨床資料

圖1 該患者頭顱MRI及DWI檢查

總之，早期診斷及治療原發(fā)性血小板增多癥可預(yù)防血管栓塞事件發(fā)生。羥基脲、阿那格雷、干擾素α、阿司匹林、氯吡格雷及阿替普酶等可用于預(yù)防和治療原發(fā)性血小板增多癥合并腦梗死患者，但安全性及有效性仍需大樣本臨床研究支持。

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（本文編輯：雷琪）

R741；R743.33

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.023

1.武漢市第一醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科b.血液內(nèi)科武漢 430022

2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢 430030

2015-12-30

唐榮華ronghuatang@hotmail.com