寨卡病毒致病機(jī)理新發(fā)現(xiàn)

李雙文

2016年2月1日世界衛(wèi)生組織宣布，美洲地區(qū)出現(xiàn)的一系列新生兒小頭畸形病例及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的情況構(gòu)成了一個(gè)“國際關(guān)注的公共衛(wèi)生健康緊急狀況”。但是，世界衛(wèi)生組織國際衛(wèi)生條例緊急委員會認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)疾病與寨卡病毒之間的因果聯(lián)系仍備受質(zhì)疑。不過，這種情況構(gòu)成了一個(gè)“特殊事件”，并對世界其他地區(qū)的公共衛(wèi)生形成威脅。

現(xiàn)在，越來越多的研究結(jié)果證明寨卡病毒是一種嗜神經(jīng)病毒，它們造成小頭嬰兒和破壞神經(jīng)系統(tǒng)的本質(zhì)已經(jīng)慢慢顯露。

寨卡病毒可殺死神經(jīng)祖細(xì)胞

一些研究人員認(rèn)為，現(xiàn)階段在活體胎兒大腦中觀察寨卡病毒是如何攻擊發(fā)育中的大腦細(xì)胞是非常困難的，因此，他們采用了另一種方式來觀察寨卡病毒是如何對人的大腦細(xì)胞進(jìn)行侵害的。美國約翰·霍普金斯大學(xué)神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家使用由人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）產(chǎn)生的人神經(jīng)祖細(xì)胞作為一種生物模式來研究病毒入侵，用寨卡病毒來感染這種細(xì)胞，以觀察寨卡病毒的破壞性。

觀察表明，人神經(jīng)祖細(xì)胞能夠被寨卡病毒感染，而且這種感染能夠?qū)е卤桓腥镜纳窠?jīng)祖細(xì)胞死亡和生長緩慢。這一結(jié)果基本能判斷，寨卡病毒確實(shí)能通過感染和致死神經(jīng)祖細(xì)胞以及讓神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育緩慢而使胎兒的大腦發(fā)育遲緩，從而造成新生兒小頭癥。

具體研究過程是，研究人員把寨卡病毒接種到人神經(jīng)祖細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和未成熟的神經(jīng)元體外培養(yǎng)物中，然后比較病毒感染這些細(xì)胞的結(jié)果。結(jié)果顯示，人神經(jīng)祖細(xì)胞感染寨卡病毒的感染率最高，可達(dá)到90%。在這些人神經(jīng)祖細(xì)胞中能釋放出更多的寨卡病毒。感染的結(jié)果是，病毒要么殺死神經(jīng)祖細(xì)胞，要么顯著延緩它們的增殖。但是，只有不到20%的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)元被寨卡病毒感染。

這個(gè)比較說明，寨卡病毒對于神經(jīng)祖細(xì)胞有特別高的親和力和破壞性。神經(jīng)祖細(xì)胞屬于成體細(xì)胞，是未分化的多能或?qū)Ｄ芗?xì)胞，也是人體組織中的原始細(xì)胞，它包括多個(gè)層次即不同分化程度、不同分化方向的神經(jīng)祖細(xì)胞，最顯著的特點(diǎn)是具有自我更新、分化為各種類型細(xì)胞的能力，具有增殖和分化的潛能。大腦中的神經(jīng)祖細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞群體。如果它們被感染，就會死亡或延緩生長。因此，寨卡病毒對神經(jīng)祖細(xì)胞的破壞也意味著病毒能阻止神經(jīng)祖細(xì)胞生成和轉(zhuǎn)化為多種神經(jīng)細(xì)胞。而且，大量的病毒出現(xiàn)在神經(jīng)祖細(xì)胞中也意味著病毒有潛力感染更多的神經(jīng)祖細(xì)胞。

盡管這一研究顯示寨卡病毒主要感染神經(jīng)祖細(xì)胞，但是也有研究人員認(rèn)為，研究結(jié)果并沒有直接闡明寨卡病毒是否能導(dǎo)致大腦異常。原因在于，這項(xiàng)研究所用的寨卡病毒株不同于正在南美流行的寨卡病毒株。因此，并不清楚這種實(shí)驗(yàn)室病毒是否與當(dāng)前在巴西等南美國家感染人的寨卡病毒具有相同的毒性和行為特征。

另一方面，試驗(yàn)用的神經(jīng)祖細(xì)胞是由人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在體外制造產(chǎn)生的神經(jīng)祖細(xì)胞，這種在體外感染的結(jié)果可能與在人體中寨卡病毒感染細(xì)胞的結(jié)果并不完全相同。因此，還需要深入的研究來證明寨卡病毒的致病性。

對此，霍普金斯大學(xué)的研究人員表示，下一步將研究這些被寨卡病毒感染的神經(jīng)祖細(xì)胞是否能夠?qū)е庐惓５拇竽X類器官發(fā)育，因?yàn)榇竽X類器官是由人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在體外培育而成的微型大腦。如果結(jié)果是肯定的，則在一定程度上證明寨卡病毒可能導(dǎo)致大腦損害。但是，這還是不能直接告訴人們在懷孕期間胎兒的大腦到底發(fā)生了什么。因此，最終的證據(jù)還是需要來自臨床上對小頭兒的病理解剖發(fā)現(xiàn)。

盡管如此，該項(xiàng)研究已經(jīng)初步揭示了寨卡病毒有一種嗜大腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性。

寨卡病毒可能使人癱瘓

寨卡病毒被視為與古蘭-巴雷綜合征（GBS）相關(guān)，后者是引發(fā)人們癱瘓的原因之一。古蘭-巴雷綜合征是機(jī)體的免疫系統(tǒng)對一些病毒感染產(chǎn)生的一種不常見的應(yīng)答反應(yīng)，會導(dǎo)致病人不同程度癱瘓。病人在病毒，如寨卡病毒感染初始癥狀消失之后的幾天或幾周，會突然出現(xiàn)四肢麻木和無力，并有可能發(fā)展為局部或全身性癱瘓。一些病人通常會在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)恢復(fù)知覺和行動能力，但是更多的病人會遭受持續(xù)影響，包括四肢無力以及感覺遲緩。

現(xiàn)在的研究表明，當(dāng)寨卡病毒感染人后，人體的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生抗體來對付寨卡病毒，但是，這些抗體在攻擊病毒的同時(shí)，也會突然攻擊機(jī)體自身的細(xì)胞，如果免疫系統(tǒng)攻擊的目標(biāo)是神經(jīng)細(xì)胞，就會讓人癱瘓。

發(fā)表在英國《柳葉刀》雜志上的一篇文章指出，法屬波利尼西亞的一名感染了寨卡病毒并同時(shí)患古蘭-巴雷綜合征的病人血液中分離出了一些抗體。同時(shí)，法國巴斯德研究所研究人員的研究表明，大部分患有古蘭-巴雷綜合征的患者在其產(chǎn)生神經(jīng)異常癥狀之前的6天左右受到寨卡病毒的感染，而且他們都產(chǎn)生了相應(yīng)的抗體。研究人員對在寨卡病毒爆發(fā)階段的42名患有古蘭-巴雷綜合征的患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)其中41名（98%）患者血液樣本中含有寨卡病毒特異性抗體。但對照組只有54%的患者攜帶特異性抗體。

盡管現(xiàn)階段對古蘭-巴雷綜合征患者體內(nèi)的這些抗體攻擊神經(jīng)細(xì)胞的原理并不完全清楚，但研究人員推測認(rèn)為，一種可能機(jī)理是，當(dāng)人感染寨卡病毒后，寨卡病毒可能像其他病毒一樣劫持患者細(xì)胞自身的復(fù)制機(jī)制進(jìn)行自我復(fù)制，隨后破壞瀕死細(xì)胞并進(jìn)而繼續(xù)感染鄰近細(xì)胞。當(dāng)寨卡病毒進(jìn)行自我復(fù)制時(shí)，有時(shí)會攜帶一些由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)，如神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)，這就可能讓抗體也誤以為神經(jīng)細(xì)胞也是外來入侵的寨卡病毒，從而對神經(jīng)細(xì)胞發(fā)起攻擊。

同時(shí)，其他一些研究也證明，寨卡病毒是一種嗜神經(jīng)細(xì)胞的病毒，在它們破壞神經(jīng)細(xì)胞的同時(shí)，會在病毒顆粒的表面攜帶或呈現(xiàn)某些神經(jīng)細(xì)胞特異性的脂質(zhì)分子，這為機(jī)體免疫系統(tǒng)提供了攻擊的目標(biāo)，在抗體攻擊寨卡病毒的同時(shí)也靶向攻擊機(jī)體的神經(jīng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致古蘭-巴雷綜合征。

在南美國家過去兩年爆發(fā)的寨卡病病例中，研究人員和醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，古蘭-巴雷綜合征病例也同時(shí)增加，這說明寨卡病與古蘭-巴雷綜合征有關(guān)系。現(xiàn)在，《柳葉刀》雜志首次集中于研究古蘭-巴雷綜合征的原因，表明寨卡病毒感染的確與古蘭-巴雷綜合征有關(guān)。但是，還需要更多的病例研究才能確認(rèn)。另外，研究人員也在研究是否攜帶特定基因或其他因素會使受到寨卡病毒感染的病人更易發(fā)生古蘭-巴雷綜合征。

當(dāng)然，患了古蘭-巴雷綜合征也并不可怕，因?yàn)榭梢杂脙煞N方法來治療。一種方法是利用健康供體提供的混合抗體阻斷古蘭-巴雷綜合征病人體內(nèi)的異?？贵w。另一種方法是進(jìn)行血漿置換，將紅細(xì)胞與血漿分離，再把紅細(xì)胞輸回體內(nèi)，這就可以避免血漿中的異?？贵w攻擊神經(jīng)細(xì)胞。在病人康復(fù)以后還可通過理療幫助病人恢復(fù)力量和行動能力。

古蘭-巴雷綜合征導(dǎo)致癱瘓也并非很嚴(yán)重，嚴(yán)重時(shí)可能影響病人的呼吸，但只有約5%的病例是致命的。大多數(shù)病人會恢復(fù)，但可能需要一個(gè)較長的過程。

多種疾病與寨卡病毒有關(guān)

盡管多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒攻擊胎兒的大腦和神經(jīng)細(xì)胞，但是，新的研究也發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒也嗜好攻擊成年人的神經(jīng)細(xì)胞。

法國一名81歲的老翁乘船到所羅門群島、新西蘭等地旅行，其間健康情況良好。但是，旅行1個(gè)月回國后不久，這位老人于2016年1月重病住進(jìn)巴黎附近的一家醫(yī)院。病人的癥狀是半昏迷、發(fā)高燒，而且局部癱瘓。住院治療時(shí)，醫(yī)生從其脊髓液中檢測出了寨卡病毒，并且其體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)其他病毒或致病因子。因此醫(yī)生診斷其疾病是由寨卡病毒誘發(fā)的腦膜炎。

這一病例已經(jīng)發(fā)表在美國的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，而且研究人員認(rèn)為，這是迄今寨卡病毒損害成年人神經(jīng)系統(tǒng)的首個(gè)病例，也向人們敲起了警鐘，需要注意寨卡病毒侵害成年人的神經(jīng)系統(tǒng)。

另一方面，新的研究表明，寨卡病毒引發(fā)的疾病也大大超出了人們的估計(jì)。美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校和巴西里約熱內(nèi)盧的奧斯瓦多·克魯斯基金會（巴西最重要的國立醫(yī)藥衛(wèi)生科研機(jī)構(gòu)，隸屬于巴西衛(wèi)生部，創(chuàng)立于1900年）對里約熱內(nèi)盧一家診所的88名孕婦進(jìn)行跟蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒除了可能造成胎兒發(fā)育異常、新生兒小頭癥、積水性無腦和死胎外，還包括胎兒腦鈣化、胎盤功能不足、羊水少、胎兒發(fā)育遲緩、中樞神經(jīng)受損和先天失明等。

這88名孕婦中有72人被確認(rèn)感染寨卡病毒，其中42人同意進(jìn)行超聲波檢查，其中12名孕婦在檢查時(shí)被查出胎兒發(fā)育異常。在已經(jīng)生產(chǎn)的8名孕婦中，只有2人生下的孩子發(fā)育正常；另有2人分娩出死胎。還有2名孕婦胎兒體重不足，一個(gè)胎兒出現(xiàn)明顯的小頭癥，伴有眼部功能障礙，很可能是先天失明，還有一個(gè)胎兒被發(fā)現(xiàn)母體沒有羊水后依靠緊急剖宮產(chǎn)手術(shù)取出。

除了上述病癥，法國研究人員還發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒可能與脊髓炎有關(guān)。這同樣是寨卡病毒嗜神神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)，因?yàn)榧顾鑼儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)。

法國海外省瓜德羅普彼得爾角城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心專家蘭鈕澤爾稱，當(dāng)?shù)匾幻?5歲女孩在2016年1月被診斷出患急性脊髓炎，檢查發(fā)現(xiàn)其腦脊髓液中含有大量寨卡病毒。這提示，寨卡病毒與脊髓炎有關(guān)系，而且這是首次公開的證明脊髓炎與肆虐拉美及加勒比海的寨卡病毒有關(guān)的病例。當(dāng)然，寨卡病毒是如何造成脊髓炎的還需要更深入的研究來闡明。

上述情況表明，寨卡病毒危害人的健康是多方面的，但寨卡病毒對人健康的危害主要體現(xiàn)在對神經(jīng)系統(tǒng)的損害，而且這種損害無論是對成人還是胎兒都可能造成，只是對胎兒的大腦損害更為顯著。

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