橋本甲狀腺炎自身抗體與甲狀腺功能的相關性分析*

馬玲，陳鈺瓊，杜娟，南笑溪，潘雨婷，許方圓，尚文斌

（1.南京中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇 南京 200029）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis, HT）是常見的自身免疫性甲狀腺疾病，發(fā)病機制與甲狀腺T淋巴細胞浸潤有關[1]。高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TpoAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）幾乎存在所有HT患者中，HT的發(fā)展和預后及其與甲狀腺功能之間的關系需進一步研究[2-4]。目前檢測甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody, TmAb）實質就是檢測TpoAb[5]。本文對初診斷HT患者的TmAb﹑TgAb與甲狀腺功能的關系進行分析，進一步了解其對甲狀腺功能的影響，發(fā)揮自身抗體在HT診治的作用和意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月-2016年10月于南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科門診就診的甲狀腺腫患者313例，均為初診患者。排除了以下人群：服用甲狀腺素治療者﹑Graves病﹑亞急性甲狀腺炎﹑合并急性感染﹑嚴重心腦血管疾病及肝腎功能損害者﹑合并垂體和（或）下丘腦疾病導致甲狀腺功能異常者及甲狀腺惡性腫瘤者。其中HT患者132例作為HT組，非HT患者181例作為非HT組。

1.2 診斷標準

參照中華醫(yī)學會內分泌分會2008年9月頒發(fā)的《中國甲狀腺疾病診治指南》的診斷標準：①凡是彌漫性甲狀腺腫大，質地較韌，特別是伴峽部椎體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，均應懷疑HT；②如血清TpoAb和TgAb陽性，診斷即可成立；③細針穿刺細胞學檢查有確診價值；④伴臨床甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥進一步支持診斷。

1.3 臨床指標檢測

抽取患者清晨空腹靜脈血，免疫熒光法檢測血清TmAb﹑TgAb﹑甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin, Tg)﹑促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）﹑游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）﹑游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）﹑總三碘甲狀腺原氨酸（total-triiodothyronine, TT3）及總甲狀腺素（total thyroxine, TT4），由南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院檢驗科測定。根據(jù)B超結果計算甲狀腺大小，B超均由南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院超聲科測定。正常參考值范圍如下，TmAb：0～ 5.61 IU/ml，TgAb：0 ～ 4.11 IU/ml，TSH ：0.34 ～ 5.6 μIU/ml，F(xiàn)T3：2.5 ～ 3.9 pg/ml，F(xiàn)T4：0.61～ 1.12 ng/dl，TT3：0.87～ 1.78 ng/ml，TT4：60.9 ～ 122.3 ng/ml。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；相關分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較

兩組患者年齡﹑TSH比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,兩組患者性別﹑FT3﹑FT4﹑TT3﹑TT4及甲狀腺大小比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不同性別的臨床指標比較

分別對兩組患者按性別分組后發(fā)現(xiàn)，HT組患者中男性和女性的年齡﹑TSH﹑TmAb及TgAb比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），HT組患者中男性和女性的FT3﹑FT4﹑TT3及TT4比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。非HT組患者男性和女性的年齡﹑FT3及FT4比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），非HT組患者男性和女性的TSH﹑TT3及TT4比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 2﹑3。

2.3 HT組患者自身抗體與甲狀腺功能指標的相關性

HT組患者TmAb水平與TSH值呈正相關（r=0.297，P=0.001），而與 FT4呈負相關（r=-0.260，P=0.003），與 FT3﹑TT3﹑TT4無相關性（P＞0.05）；而TgAb水平與FT3﹑FT4及TT4均呈負相關（r=-0.241﹑-0.212和 -0.280，P=0.005﹑0.015和 0.006），與TSH﹑TT3無相關性（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床指標比較

表2 HT組患者不同性別的臨床指標比較 （±s）

表2 HT組患者不同性別的臨床指標比較 （±s）

男（n =17） 34.16±11.35 13.61±27.68 4.05±3.06 1.09±0.98 1.24±0.55 90.51±36.82612.08±374.06 209.69±281.32女（n =115） 34.63±11.77 7.96±12.22 3.11±0.55 0.84±0.26 1.04±0.23? 76.83±21.59437.61±379.17 2 244.50±303.25 t值 0.148 -1.450 -3.022 -2.268 -2.443 -1.981 -1.774 0.446

表3 非HT組患者不同性別的臨床指標比較 （±s）

表3 非HT組患者不同性別的臨床指標比較 （±s）

男（n =31） 42.45±15.00 1.83±3.47 3.47±0.68 1.04±0.38 1.05±1.21 86.80±21.84女（n =150） 37.09±11.77 3.47±7.53 3.11±0.89 0.92±0.26 1.03±0.30 0.11±15.63 t值 -2.198 1.203 -2.111 -2.151 -0.340 -1.820

3 討論

本文對臨床甲狀腺腫大就診的患者中確診為HT的臨床特征以及自身抗體與甲狀腺功能的相關性進行分析，結果顯示初診的HT患者TSH較非HT患者升高，甲狀腺功能較早受到損害，說明自身抗體是HT甲狀腺功能重要影響因素。此外，HT女性患者甲狀腺功能較男性患者受損更顯著，雖然兩者的自身抗體并無差異。澳大利亞的1項隨訪13年的隊列研究表明，女性﹑TpoAb及TgAb陽性發(fā)生甲狀腺功能減退的危險度增加，這3者是最顯著的危險因素[4]。

目前對于甲狀腺自身抗體與甲狀腺功能之間關系的臨床研究多集中于TpoAb，諸多研究均顯示TpoAb與甲狀腺功能減退密切相關[6]。本研究發(fā)現(xiàn)TmAb和TgAb與HT的甲狀腺功能受損存在關聯(lián)性，但兩者顯示出不同的特征。高滴度TmAb水平與TSH升高關系密切，并且伴有FT4下降，而TgAb與FT3﹑FT4和TT4呈負相關（P＜0.05），但是與TSH值無相關性（P＞0.05）。在1項沙特阿拉伯人群篩查中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性人群的TSH值無論男女均高于抗體陰性人群，與本文不同的是，甲狀腺自身抗體陽性的人群FT3降低，但是該研究并未分別觀察兩種抗體對甲狀腺功能的影響[7]。但另一項研究表明TpoAb與TSH升高和FT4的下降相關，與本文結果完全一致，其也未觀察TgAb與甲狀腺功能的關系[8]。由于HT患者血中TmAb與TgAb水平常常不一致，并且兩者并無相關性[9]。所以本研究的結果顯示TgAb對甲狀腺功能的直接影響，對于HT的診治具有一定的臨床價值。

與本文中TmAb與TSH呈正相關不同，TgAb與TSH無相關性。在不孕的女性患者中也發(fā)現(xiàn)，血清TSH與TpoAb呈正相關，而與TgAb無相關性[10]。這種差異的原因并不清楚，可能與兩種抗體誘發(fā)不同的免疫反應有關。目前普遍認為TpoAb主要通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，損傷甲狀腺濾泡細胞，也能結合Tpo抑制其活性，繼而導致甲狀腺功能減退，所以TpoAb在自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）發(fā)病中起主要作用，而TgAb在AITD發(fā)病機制的作用并不十分清楚[1,5]。有研究表明TgAb具有催化活性，能夠直接結合于Tg并導致水解[11]。此外，TgAb反映了初始的固有免疫反應，而TpoAb產生于繼發(fā)的獲得性免疫反應，所以往往在機體中TgAb早于TpoAb的出現(xiàn)，代表HT早期病變的狀態(tài)[12-13]。所以，本研究中TgAb與FT3﹑FT4及TT4呈負相關，與TSH值無直接關系，可能源于TgAb促使Tg水解，使血及甲狀腺中的Tg減少，繼而導致T3﹑T4合成減少，而TSH的升高暫時尚未顯現(xiàn)有關。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)初診斷的HT患者的自身抗體和性別與甲狀腺功能的減退存在密切的關系，而且結果提示TmAb和TgAb在HT的甲狀腺損傷過程中存在不同的作用特點，為臨床HT診治的進一步研究提供參考價值。

參 考 文 獻：

[1]AJJAN R A, WEETMAN A P. The Pathogenesis of Hashimoto’s Thyroiditis: Further Developments in our Understanding[J].Hormone and Metabolic Research, 2015, 47(10): 702-710.

[2]DUNTAS L H. Environmental factors and autoimmune thyroiditis[J]. Nature Clinical Practice Endocrinology &Metabolism, 2008, 4(8): 454-460.

[3]WALSH J P, BREMNER A P, FEDDEMA P, et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year,longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, 95(3): 1095-1104.

[4]CZARNOCKA B, ESCHLER D C, GODLEWSKA M, et al.Chapter 44 - thyroid autoantibodies: thyroid peroxidase and thyroglobulin antibodies A2 - shoenfeld, yehuda//meroni PL and ME gershwin[J]. Autoantibodies, 2014: 365-373.

[5]CZARNOCKA B, RUF J, FERRAND M, et al. Purification of the human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in autoimmune thyroid diseases[J]. FEBS Lett,1985, 190(1): 147-152.

[6]ORGIAZZI J. Thyroid autoimmunity[J]. La Presse Médicale, 2012,41(12): e611-e625.

[7]JAMMAH A A, ALSHEHRI A S, ALRAKHIS A A, et al.Characterization of thyroid function and antithyroid antibody tests among saudis[J]. Saudi Medical Journal, 2015, 36(6): 692-697.

[8]GHORAISHIAN S M, Hekmati moghaddam SH and afkhamiardekani M. relationship between anti-thyroid peroxidase antibody and thyroid function test[J]. Iran J Immunol, 2006, 3(3): 146-149.

[9]CATUREGLI P, DE REMIGIS A AND ROSE N R. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria[J]. Autoimmunity Reviews, 2014, 13(4-5): 391-397.

[10]UNUANE D, VELKENIERS B, ANCKAERT E, et al.Thyroglobulin autoantibodies: is there any added value in the detection of thyroid autoimmunity in women consulting for fertility treatment[J]. Thyroid: Official Journal of the American Thyroid Association, 2013, 23(8): 1022-1028.

[11]LI L, PAUL S, TYUTYULKOVA S, et al. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies[J]. J Immunol, 1995, 154(7): 3328-3332.

[12]CHEN C R, HAMIDI S, BRALEY-MULLEN H, et al. Antibodies to thyroid peroxidase arise spontaneously with age in NOD.H-2h4 mice and appear after thyroglobulin antibodies[J]. Endocrinology,2010, 151(9): 4583-4593.

[13]BRENT L, COHEN I R, DOHERTY P C, et al. Crystal-ball gazing-the future of immunological research viewed from the cutting edge[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2007,147(1): 1-10.