奧氮平、利培酮與喹硫平對(duì)肝功能影響的隨機(jī)對(duì)照研究

顧冬云 薛蓮 趙彩云 蔣燕 楊力

[摘要] 目的 探討非典型抗精神病藥物奧氮平、利培酮與喹硫平對(duì)肝功能的影響。 方法 選擇2013年10月～2015年10月符合要求的210例精神分裂癥患者，隨機(jī)給予奧氮平、利培酮與喹硫平治療8周，各組治療前及治療4、8周末均檢測肝功能。 結(jié)果 共197例患者完成隨訪，治療后各組對(duì)肝功能的影響主要集中在4周內(nèi)，治療8周后總肝功能異常率：奧氮平組19.12%、利培酮組15.15%、喹硫平組12.70%，三組主訴及體征、肝功能恢復(fù)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 奧氮平、利培酮與喹硫平對(duì)肝功能均有影響，藥物間不存在差異。

[關(guān)鍵詞] 奧氮平；利培酮；喹硫平；肝功能

[中圖分類號(hào)] R971 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）08-0106-03

精神分裂癥患者需要長期服藥甚至終身服藥治療，而使用抗精神病藥物可能出現(xiàn)肝功能異常，甚至是嚴(yán)重的藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI），發(fā)生機(jī)制通常與該藥物代謝過程中的毒性傳遞有關(guān)[1]。非典型抗精神病藥物作為目前治療精神分裂癥的一線用藥，尚無公認(rèn)的可掌控其對(duì)患者肝功能影響的指導(dǎo)方針，其藥物之間對(duì)肝功能影響的具體區(qū)別研究報(bào)道不多，故本研究旨在探討我院目前廣泛使用的3種非典型抗精神病藥物奧氮平、利培酮、喹硫平對(duì)肝功能的影響，以指導(dǎo)臨床用藥。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇我院2013年10月～2015年10月首發(fā)或停藥復(fù)發(fā)的精神分裂癥住院和門診患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②從未使用抗精神病藥物或者停藥2周以上者；③近期肝功能檢測均在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除原有肝膽疾病、治療前肝功能異?；颊?；②排除有相應(yīng)藥物過敏史患者；③排除使用其他對(duì)肝功能有明顯影響藥物的患者；④排除嚴(yán)重軀體疾病患者、妊娠期及哺乳期婦女；⑤排除酒依賴患者。共入組210例，隨機(jī)分別給予奧氮平片、利培酮片、喹硫平片治療，每組70例。研究隨訪中，奧氮平組2例失訪，共完成68例，男33例，女35例，年齡20～69歲，平均（40.07±1.46）歲；利培酮組4例失訪，共完成66例，男36例，女30例，年齡19～65歲，平均（39.76±1.74）歲；喹硫平組有7例因治療中換用或聯(lián)合其他抗精神病藥等原因退出研究，共完成63例，男28例，女35例，年齡23～70歲，平均（41.98±1.54）歲。三組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組隨訪完成率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.371，P=0.185）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療措施 將符合上述條件的患者，每組均逐步增加到相應(yīng)治療劑量。奧氮平（商品名：歐蘭寧，5 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052688）治療劑量（5～20）mg/d，平均（11.76±5.10）mg/d；利培酮（商品名：維思通，1 mg/片，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010309）治療劑量（3～6）mg/d，平均（4.55±1.10）mg/d；喹硫平（商品名：舒思，0.1 g/片，蘇州第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030742）治療劑量（150～750）mg/d，平均（461.11±133.60）mg/d。治療期間不合并其他抗精神病藥。若出現(xiàn)不良反應(yīng)，可酌情使用鎮(zhèn)靜催眠藥物、鹽酸苯海索等。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察肝酶指標(biāo)及相應(yīng)臨床癥狀和主訴。于治療前、治療4周末、8周末進(jìn)行肝功能檢測，采血前禁食12 h，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL，注入肝素抗凝管中送檢。如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和（或）門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過40 U/L，伴或不伴總膽紅素（TBIL）超過正常上限值19 μmol/L，同時(shí)排除其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?，則判斷為藥物所致肝功能異常[2]。4周后若肝功能異常，予保肝藥對(duì)癥處理，暫不調(diào)整原抗精神病藥劑量，8周后仍復(fù)查肝功能，計(jì)入異常率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床肝功能異常比較

治療4周后肝功能異常例數(shù)：奧氮平組10例、利培酮組9例、喹硫平組7例；治療8周后總的異常率奧氮平組19.12%、利培酮組15.15%、喹硫平組12.70%。三組總異常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.042，P=0.594）。三組組內(nèi)4周、8周檢測出肝功能異常例數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組肝功能異常主要臨床癥狀比較

三組患者出現(xiàn)肝功能異常臨床不適主訴及相應(yīng)體征的例數(shù)：奧氮平組7例，占肝功能異常例數(shù)的53.85%；利培酮組5例，占肝功能異常例數(shù)的50.00%；喹硫平組6例，占肝功能異常例數(shù)的75.00%。臨床主要表現(xiàn)為乏力易疲勞、食欲下降、惡心嘔吐。三組有主訴及體征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.304，P>0.05），癥狀均比較輕微。見表2。

2.3 加用保肝藥后轉(zhuǎn)歸

治療4周，肝功能檢測出現(xiàn)異常者予保肝藥治療4周后，復(fù)測肝功能恢復(fù)正常的例數(shù)：奧氮平組有7例（70.0%）、利培酮組6例（66.7%）、喹硫平組6例（85.7%）。三組肝功能恢復(fù)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.804，P>0.05）。

3 討論

精神分裂癥是以多種嚴(yán)重的精神癥狀長期持續(xù)或不斷加重為特點(diǎn)的一類慢性遷延性疾病，常同時(shí)存在持久的缺陷性癥狀，通常起病于青少年后期和青壯年，患病率約1%，病因至今未明，抗精神病藥是最快、最有效和最經(jīng)濟(jì)的治療方法，長期藥物維持治療能顯著降低復(fù)發(fā)率[3，4]。杜建霞等[5]報(bào)道，在我國引起肝損害的藥物中抗精神病藥僅次于中草藥，處于第2位。雖然非典型抗精神病藥物因其多樣性的藥理特點(diǎn)而在療效及副作用方面優(yōu)于典型抗精神病藥物（氯丙嗪、奮乃靜、舒必利等），研究顯示非典型抗精神病藥物引起肝功能損害的發(fā)生率顯著低于經(jīng)典抗精神病藥物[6，7]，由于絕大多數(shù)非典型抗精神病藥物仍主要經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)進(jìn)行分解代謝，但因不同藥物CYP酶亞型不同，對(duì)肝功能影響的風(fēng)險(xiǎn)不一致[8]。據(jù)報(bào)道，長期服用抗精神病藥物極易出現(xiàn)藥源性臟器損傷，尤以肝臟最為顯著[9]。而肝功能出現(xiàn)異常往往可導(dǎo)致人體凝血因子合成、激素代謝、脂肪代謝等方面的異常，或可表現(xiàn)出乏力易疲勞、營養(yǎng)不良、面色黯黑、食欲下降、消化功能異常、黃疸等臨床表現(xiàn)，往往導(dǎo)致精神病患者服藥不依從、治療中斷或藥物治療方案的改變等，從而影響疾病最終療效，導(dǎo)致治療失敗、易復(fù)發(fā)或藥物耐藥等，均不利于患者精神疾病的穩(wěn)定、康復(fù)及其社會(huì)功能的恢復(fù)，使患者無法回歸社會(huì)。因此，抗精神病藥物誘導(dǎo)DILI是影響抗精神病治療方案實(shí)施及療效的重要因素之一，也是目前臨床抗精神病治療最為棘手的問題之一。

本研究結(jié)果顯示非典型抗精神病藥物奧氮平、利培酮、喹硫平三者對(duì)肝功能均有一定影響，不容忽視。在開始用藥8周后出現(xiàn)肝功能異常率奧氮平組達(dá)19.12%，利培酮組達(dá)15.15%，喹硫平組達(dá)12.70%，三組出現(xiàn)異常比率無明顯差異。對(duì)肝功能的損害均集中出現(xiàn)在用藥初4周內(nèi)，實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為ALT和AST的升高，可出現(xiàn)相應(yīng)肝功能異常的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為乏力易疲勞、食欲下降、惡心嘔吐等，程度大多較輕，三組差異不顯著。臨床給予保肝藥（護(hù)肝寧、護(hù)肝片等）對(duì)癥處理后一般能逐步恢復(fù)，轉(zhuǎn)歸良好，臨床往往無需減?？咕癫∷幬?，與相關(guān)文獻(xiàn)[10-15]報(bào)道一致。

目前非典型抗精神病藥物在精神科臨床應(yīng)用較為廣泛，因迄今藥物性肝損害尚無特異性診斷標(biāo)志[16]，且部分肝功能異?；颊呷狈ο鄳?yīng)主訴及體征，臨床醫(yī)師在用藥過程中應(yīng)充分重視患者肝功能的檢測。對(duì)于藥物性肝損傷來說，預(yù)防是關(guān)鍵，故在臨床上監(jiān)測肝功能是比較有效的方法。治療期間不論是何種抗精神病藥物均應(yīng)該監(jiān)測患者肝功能，建議至少用藥前兩個(gè)月每月一次肝功能檢測，發(fā)現(xiàn)DILI后及時(shí)對(duì)用藥方案進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整及對(duì)癥處理，保證患者得到及時(shí)有效的治療，不會(huì)影響治療過程及患者的康復(fù)進(jìn)程。由于我們研究的時(shí)間跨度僅8周，而長期服用抗精神病藥物可能會(huì)引起脂肪肝及體重增加等，從而也可能導(dǎo)致肝功能異常，故結(jié)果是否會(huì)隨著時(shí)間的推移而出現(xiàn)變化，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2016-01-04）