瘦素、脂聯(lián)素在胃腸道腫瘤中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

翟紫娟，李燕，馬翠翠，王歡，郭瑞芳

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017)

0 引言

肥胖相關(guān)疾病是國家和國際公共衛(wèi)生日益關(guān)注的問題。其與幾種慢性病的高風(fēng)險高度相關(guān)，包括癌癥發(fā)展、復(fù)發(fā)和死亡。據(jù)估計，大約20%的癌癥是由超重引起[1]。人體內(nèi)的脂肪組織主要分為兩種類型：棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)和白色脂肪組織 (white adipose tissue，WAT)。WAT的主要功能是儲存熱量，同時，它也是一個內(nèi)分泌器官，可以分泌包括瘦素、脂聯(lián)素在內(nèi)的50多種不同的激素和細(xì)胞因子，被稱為脂肪因子[2]。實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)表明，循環(huán)中的脂肪因子可能與肥胖相關(guān)癌癥的發(fā)生有關(guān)[3]。本文對瘦素、脂聯(lián)素在胃腸道腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制做一綜述。

1 瘦素

1.1 瘦素結(jié)構(gòu)和功能

1994年，F(xiàn)riedman實(shí)驗(yàn)室首次定位克隆小鼠ob基因(又被稱為瘦素基因)，并由其DNA順序合成了ob蛋白，ob蛋白被命名為瘦素(Leptin)[4]。瘦素基因定位于人類染色體7q31.3，全長32kbp，由167個氨基酸組成，在分泌入血的過程中去掉N端21個氨基酸構(gòu)成的信號肽，形成146個氨基酸組成的16kD的多肽激素。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，當(dāng)其作用于中樞時，可以起到抑制攝食、調(diào)節(jié)能量平衡和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的作用；作用于外周時，可以參與一系列生理和病理過程，如參與糖脂代謝、促進(jìn)生長發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和參與惡性腫瘤形成[5-7]，包括胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、前列腺癌和腎癌等多種腫瘤[8-10]。瘦素可以通過激活JAK/STAT3、MAPK和AMPK在內(nèi)的多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[8]，這些途徑的上調(diào)使得腫瘤基因的表達(dá)增強(qiáng)。瘦素通過與其跨膜受體(OB-R)的相互作用來傳遞信號。

1.2 瘦素與胃腸道腫瘤

1.2.1 瘦素表達(dá)變化在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國每年新增胃癌患者占全球的42.5%，已成為我國癌癥死亡的第三大原因[9]。Lee等人的研究證明，LEP和LEPR在胃腺瘤及早、晚期胃癌中均有過表達(dá)，并且LEP可以激活STAT3-ERK1/2通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)[10]。Faizatul Isyraqiah等的研究表明，瘦素上調(diào)了大鼠胃中幾個致癌基因的表達(dá)，這表明瘦素可能作為腫瘤誘導(dǎo)劑或促進(jìn)劑發(fā)揮作用[11]。此外，Rama Pai等人在胃癌細(xì)胞系的研究中證明，瘦素可以激活胃癌細(xì)胞系中JAK-STAT通路。與對照組相比，用瘦素(5 ng/mL)處理MKN28細(xì)胞30分鐘，可使STAT3磷酸化顯著增加31%和47%(P＜0.005)，表明瘦素激活了JAK-STAT信號通路。而用AG490(JAK特異性抑制劑)處理可顯著降低瘦素誘導(dǎo)的STAT3磷酸化，從而進(jìn)一步表明瘦素通過JAK-STST通路促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展[12]。

1.2.2 瘦素表達(dá)變化在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用

結(jié)直腸癌(CRC)是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一。大約20%的患者在診斷時有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病[13]。TAKASHI UCHIY AMA等人在HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞中的研究顯示，經(jīng)不同時間瘦素(100ng/mL)刺激Akt，GSK3，mTOR和P70S6激酶使其磷酸化，當(dāng)用瘦素(100 ng/mL)處理30分鐘后，p-Akt，GSK3，mTOR和P70S6的水平達(dá)到最大值，這表明在大腸癌中，瘦素/Ob-R表達(dá)與PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)[14]。此外，Janina Ratke等人的研究表明，用瘦素處理結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480會導(dǎo)致Stat家族成員(如Stat-3，Stat-5a和Stat-5b)明顯活化，其中Stat-3被顯著激活(P＜0.05)，而用JAK抑制劑I(20 nM)處理后，瘦素介導(dǎo)的SW480細(xì)胞遷移率從 (41.0±5.2)% 降低到 (18.0±5.2)%(P＜0.05)[15]。

1.3 瘦素介導(dǎo)胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制

瘦素與瘦素受體結(jié)合激活JAK2，JAK2使瘦素受體胞內(nèi)的三個保守酪氨酸殘基(Y985、Y1077和Y1138)磷酸化。當(dāng)這些酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化時，每個殘基都招募到不同的下游信號蛋白：Y985分別與酪氨酸蛋白磷酸酶非受體11(PTPN11)和細(xì)胞因子信號抑制因子3(SOCS3)結(jié)合，介導(dǎo)絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號和反饋性抑制LEPR的信號。Y1077招募信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)，而Y1138招募STAT3，當(dāng)STAT3被募集到受體上時，就會被酪氨酸磷酸化和二聚體化，使得STAT3移位到細(xì)胞核，在細(xì)胞核中STAT3上調(diào)與細(xì)胞周期、抗凋亡(細(xì)胞存活)、細(xì)胞侵襲/遷移、血管生成和炎癥相關(guān)的基因

2 脂聯(lián)素

2.1 脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)及功能

1995年，Scherer等人發(fā)表了有關(guān)脂聯(lián)素的初步報告。他們利用差減cDNA文庫法，鑒定了在3T3-L1脂肪細(xì)胞分化過程中誘導(dǎo)的mRNA，并發(fā)現(xiàn)其編碼一種新的蛋白，該蛋白與補(bǔ)體因子C1q具有序列和結(jié)構(gòu)同源性，因此脂聯(lián)素最初被命名為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30(adipocyte complementrelated protein of 30 kDa，Acrp30)[16]。 脂 聯(lián) 素 (Adiponectin，ADPN)定位于人類染色體3q27，大小為17kb，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，編碼244個氨基酸蛋白多肽，它一般由4個區(qū)域組成：N端信號序列、短可變區(qū)域、包含22個膠原重復(fù)序列的膠原結(jié)構(gòu)域(8個Gly-X-Pro和14個Gly-XY)和C末端類似C1q球形結(jié)構(gòu)域，其活性形式是蛋白酶解后的C端球形結(jié)構(gòu)域[17]。在人體中，脂聯(lián)素以全長脂聯(lián)素和脂聯(lián)素球型結(jié)構(gòu)域兩種形式存在。脂聯(lián)素單體只存在于脂肪細(xì)胞中，只有當(dāng)單體形成多聚體后才能發(fā)揮其生物學(xué)作用，這些多聚體被鑒定為低分子量形式(LMW，三聚體，～90 kDa)，中分子量形式(MMW，六聚體，～180 kDa)，和高分子形式(HMW，12-18個單體，～360-540 kDa)。

脂聯(lián)素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[18]，包括①增加胰島素敏感性，同時降低與胰島素抵抗相關(guān)物質(zhì)的血漿濃度；②抗炎，脂聯(lián)素可通過抑制巨噬細(xì)胞分化，將巨噬細(xì)胞表型切換為抗炎狀態(tài)并降低Toll樣受體4(TLR-4)的表達(dá)來減輕炎癥。脂聯(lián)素的抗炎作用可以保護(hù)血管，心臟，肺和結(jié)腸；③抗動脈粥樣硬化，脂聯(lián)素抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞對泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和血管平滑肌的增殖；④抗纖維化，脂聯(lián)素可以在損傷和疾病期間抑制肝和皮膚的纖維化；⑤抗腫瘤作用，它可以通過直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以及間接的改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)新生血管的形成、抗炎癥等過程發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。

2.2 脂聯(lián)素與胃腸道腫瘤

2.2.1 脂聯(lián)素表達(dá)變化在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

Makoto Ishikawa等人采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定了75例胃癌患者和52健康對照組空腹血漿脂聯(lián)素的表達(dá)水平，結(jié)果表明，與健康對照組相比，胃癌患者血漿脂聯(lián)素水平明顯降低，提示低血漿脂聯(lián)素水平可能與胃癌高風(fēng)險相關(guān)[20]。常璠等人選擇經(jīng)胃鏡及組織活檢和/或手術(shù)病理學(xué)確診的胃癌患者120例[按照胃癌國際抗癌聯(lián)盟 (UICC) 分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期60例，Ⅱ期12例，Ⅲa期23例，Ⅲb期12例，Ⅳ期13例]，良性胃疾病組100例，正常對照組110例，用酶聯(lián)免疫法(ELISA)法檢測血清脂聯(lián)素水平，分析血清脂聯(lián)素水平在胃癌組、良性胃疾病組、健康對照組的水平，以及不同胃癌分期患者血清脂聯(lián)素水平的差異。結(jié)果表明胃癌組患者脂聯(lián)素水平顯著低于健康對照組及良性胃疾病組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01)；胃癌Ⅳ期血清脂聯(lián)素水平低 于Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ期，Ⅲ期血清脂聯(lián)素水平低于Ⅰ、Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)[21]。

2.2.2 脂聯(lián)素表達(dá)變化在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用

MICHIKO SUGIYAMA等人用蛋白質(zhì)印跡法分析了g-脂聯(lián)素與AMPK和mTOR信號通路，結(jié)果表明，g-脂聯(lián)素使AMPK顯著磷酸化，其對AMPK的磷酸化作用在脂聯(lián)素處理后6小時達(dá)到最大，且通過g-脂聯(lián)素處理后，mTOR，p70S6K和S6蛋白也顯著磷酸化。這表明g-脂聯(lián)素誘導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制是由AMPK的激活介導(dǎo)的[22]。

2.3 脂聯(lián)素介導(dǎo)胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制

脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后會誘導(dǎo)銜接蛋白APPL1的募集，激活控制細(xì)胞存活，細(xì)胞生長和細(xì)胞凋亡的下游信號通路，進(jìn)而發(fā)揮其抑癌作用，其發(fā)揮作用的途徑主要包括激活/抑制AMPK、mTOR、PI3K / AKT、PPAR-α和NF-kB在內(nèi)的多條下游通路，其中，AMPK的激活起著核心作用[23-24]。

3 討論

綜上所述，瘦素、脂聯(lián)素通過多條作用途徑促進(jìn)胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著對瘦素、脂聯(lián)素研究的不斷深入，將幫助我們更好地了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，為未來腫瘤疾病的防治提供新的思路。