葉酸對肥胖型多囊卵巢綜合征患者炎癥因子及糖脂代謝的影響

唐僑飛　吳成勇　楊滿　林梅　蔡敏生

【摘要】 目的：研究葉酸對肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者炎癥因子及糖脂代謝的影響。方法：選擇2012年1月-2014年1月于本院就診的肥胖型PCOS患者80例為研究對象，根據(jù)口服藥物劑量的不同將患者分為1 mg組（口服葉酸1 mg/d）和5 mg組（口服葉酸5 mg/d），每組40例，研究兩組患者治療前后炎癥因子及糖脂代謝變化。結(jié)果：兩組患者治療后高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞總數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞水平與治療前比較均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。1 mg組治療后穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homa-IR）為（2.01±0.96），低于治療前的（2.38±0.75），比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；5 mg組治療后空腹胰島素和homa-IR指數(shù)分別為（9.57±4.62）和（2.00±0.68），低于治療前的（13.15±4.59）和（2.40±0.83），比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。5 mg組治療后LDL和TC水平下降至（2.25±0.78）mmol/L和（3.45±1.08）mmol/L，低于治療前的（3.10±0.94）mmol/L和（4.28±1.45）mmol/L及1 mg組治療后的（2.94±0.93）mmol/L和（4.25±1.37）mmol/L，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：短期口服葉酸治療，可以減輕PCOS患者的亞臨床炎癥和胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，改善循環(huán)中血脂水平，對PCOS患者的亞臨床炎癥及糖脂代謝改善有一定的價值。

【關(guān)鍵詞】 葉酸； 多囊卵巢綜合征； 炎癥因子； 糖脂代謝； 胰島素抵抗

Effect of Folic Acid on Inflammatory Factor and Blood Glucose and Lipid Metabolism in Patients with Obese Polycystic Ovary Syndrome/TANG Qiao-fei，WU Cheng-yong，YANG Man，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：056-059

【Abstract】 Objective：To study the effect of folic acid on inflammatory factor and blood glucose and lipid metabolism in patients with obese polycystic ovary syndrome.Method：80 patients with obese PCOS admitted to our hospital from 2012 January to 2014 January were chosen as the study objects and divided into 1 mg group（oral folic acid 1 mg/d） and 5 mg group（oral folic acid 5 mg/d） according to the different dosage，40 cases in each group，compared and analysed the changes of inflammatory cytokines and glucose and lipid metabolism before and after treatment in the two groups.Result：The level of hs-CRP，the total number of leukocytes，neutrophils，lymphocytes，monocytes and eosinophils after treatment in both two groups were significantly lower than which before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.The index of homa-IR in 1 mg group was（2.01±0.96），lower than （2.38±0.75）before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Fasting insulin and the index of homa-IR in 5 mg group after treatment was （9.57±4.62）and（2.00±0.68），lower than（13.15±4.59）and（2.40±0.83）before treatment，the difference there was statistically significant（P<0.05）. In 5 mg group，the level of LDL and TC after treatment decreased significantly to（2.25±0.78）mmol/L and（3.45±1.08）mmol/L，lower than either（3.10±0.94）mmol/L and（4.28±1.45）mmol/L that before treatment or （2.94±0.93）mmol/L and（4.25±1.37）mmol/L of 1 mg group after treatment，the difference was statistic significant（P<0.05）.Conclusion：Short-term oral folic acid treatment can reduce subclinical inflammation and insulin resistance in PCOS patients，increase their insulin sensitivity and improve the blood lipid levels in the circulation.It shows a certain value for the sub clinical inflammation and glucose and lipid metabolism in PCOS patients.

【Key words】 Folic acid； Polycystic ovary syndrome； Inflammatory factor； Glucose and lipid metabolism； Insulin resistance

First-authors address：The Peoples Hospital of Meizhou City，Meizhou 514031，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.016

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見的內(nèi)分泌性疾病，近期主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥或高雄激素表現(xiàn)、痤瘡、胰島素抵抗、不孕等，遠期主要引起子宮內(nèi)膜癌、糖尿病、高血壓、冠心病等并發(fā)癥[1]。PCOS在育齡期的發(fā)生率約為5%～10%。研究表明，胰島素抵抗是導致PCOS的關(guān)鍵因素。近來的研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的慢性炎癥是引起PCOS的始動因素，炎癥因子通過介導炎癥信號途徑和胰島素受體后途徑引起胰島素抵抗[2]。研究發(fā)現(xiàn)對PCOS患者進行藥物干預，可以減輕患者炎癥反應(yīng)，增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，有效預防近期及遠期并發(fā)癥，改善患者預后[3]。葉酸是一種水溶性B族維生素，研究發(fā)現(xiàn)它可以改善人體血管內(nèi)皮細胞，預防心腦血管疾病，應(yīng)用于肥胖的成年人可以改善糖代謝，增強胰島素敏感性[4]。因此本研究通過對PCOS患者給予葉酸，分析葉酸對PCOS患者糖脂代謝及炎癥因子的影響，為臨床治療PCOS、改善近遠期預后提供資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2014年1月于本院就診的肥胖型PCOS患者80例為研究對象，并簽署知情同意書。所有患者均符合2003年鹿特丹會議關(guān)于PCOS的診斷標準：（1）稀發(fā)排卵或不排卵；（2）高雄激素血癥或有高雄激素的臨床表現(xiàn)；（3）多囊卵巢[5]。排除標準：體重指數(shù)<25 kg/m2；年齡<18歲或>40歲；有高血壓、糖尿病、心臟病史；近半年口服降糖藥、降壓藥、避孕藥等藥物；其他引起高雄激素血癥的疾病。根據(jù)口服藥物劑量的不同將患者分為兩組：1 mg組（口服葉酸1 mg/d）和5 mg組（口服葉酸5 mg/d），每組40例。1 mg組患者年齡18～37歲，平均（25.5±8.1）歲；體重指數(shù)26～31 kg/m2，平均（28.5±2.2）kg/m2。5 mg組患者年齡18～33歲，平均（24.8±5.7）歲；體重指數(shù)25～32 kg/m2，平均（27.6±3.4）kg/m2。兩組患者年齡和體重指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均每日口服葉酸，連續(xù)8周，其中1 mg組劑量1 mg/d，5 mg組劑量5 mg/d?？诜~酸前及葉酸治療8周后，兩組患者分別于早8時抽取肘部靜脈血10 mL，分為2管，其中1管采用全自動血細胞分析儀進行血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞檢測；另一管600 g離心10 min，分離血清于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩２捎萌詣由瘍x測定分離血清中的空腹血糖（FPG），甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇（TC），采用電化學發(fā)光法測定胰島素水平，采用免疫透射比濁法測定血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homa-IR）=空腹血糖水平（FPG）×空腹胰島素水平（FINS）/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)（n）或率（%）表示，采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子的變化 兩組患者治療前，hs-CRP、白細胞總數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者各指標較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后糖代謝的變化 兩組患者治療前，空腹血糖、空腹胰島素及homa-IR指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；1 mg組治療后homa-IR（2.01±0.96），低于治療前的（2.38±0.75），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；5 mg組治療后空腹胰島素和homa-IR指數(shù)為（9.57±4.62）和（2.00±0.68）低于治療前的（13.15±4.59）和（2.40±0.83），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后脂代謝的變化 兩組患者治療前TG、HDL、LDL和TC等水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；5 mg組治療后LDL和TC水平均明顯下降，為（2.25±0.78）和（3.45±1.08），低于治療前的（3.10±0.94）和（4.28±1.45）及1 mg組治療后的（2.94±0.93）和（4.25±1.37），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

PCOS是婦科常見的內(nèi)分泌性疾病，其臨床表現(xiàn)的多樣性給疾病病因分析和治療帶來了困難，主要表現(xiàn)有生殖功能紊亂和糖脂代謝異常。其中大部分PCOS患者較肥胖。研究報道發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)存在著慢性炎癥。PCOS屬于亞臨床炎癥，不同于急性炎癥，一般無全身癥狀，也無紅腫熱痛的表現(xiàn)，而只表現(xiàn)為炎癥介質(zhì)的增加。慢性炎癥通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮細胞，造成動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病等，故對PCOS患者進行治療，減輕炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，調(diào)整糖脂代謝是十分必要的[6-7]。本研究通過對PCOS患者給予葉酸治療，了解患者炎癥因子和糖脂代謝的變化。

Orio等[8]研究者發(fā)現(xiàn)PCOS患者血液循環(huán)中的白細胞總數(shù)明顯高于正常婦女。Ibá?ez等[9]也發(fā)現(xiàn)，在有胰島素抵抗的青春期PCOS患者中，中性粒細胞明顯高于正常女性。hs-CRP是炎癥反應(yīng)中最重要的標志物。Escobar-Morreale等[10]研究者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的CRP水平高出正常女性的96%，通過對PCOS患者進行BMI校正后，CRP水平高出正常女性的102%。本研究發(fā)現(xiàn)給予PCOS患者葉酸1 mg/d和5 mg/d，其體內(nèi)hs-CRP和白細胞水平均明顯下降。表明PCOS患者口服葉酸后，體內(nèi)炎癥因子下降，炎癥反應(yīng)得到明顯糾正。相關(guān)研究也證實了本研究的結(jié)論。Gariballa等[11]發(fā)現(xiàn)給予肥胖型糖尿病患者B族維生素（1.67 mg葉酸、1.67 mg維生素B2、20 mg維生素B6、0.134 mg維生素B12）90 d，其體內(nèi)CRP和白介素6均下降。Ullegaddi等[12]給予急性缺血性卒中的患者B族維生素（5 mg葉酸、5 mg維生素B2、50 mg維生素B6、0.4 mg維生素B12）14 d，發(fā)現(xiàn)其CRP水平明顯下降。

本研究中，給予PCOS患者葉酸1 mg/d 8周后，其homa-IR指數(shù)明顯降低，給予葉酸5 mg/d 8周后期空腹胰島素及homa-IR均降低。這表明葉酸通過某種機制PCOS患者糖代謝，減輕了胰島素抵抗。Buettner等[13]給予代謝綜合征動物模型葉酸明顯改善了胰島素抵抗。Gargari等[14]給予男性肥胖糖尿病患者葉酸5 mg/d共8周，發(fā)現(xiàn)胰島素水平下降了16.2%，胰島素抵抗指數(shù)下降了20.5%。Solini等[15]對肥胖的健康人群給予葉酸治療，發(fā)現(xiàn)也減輕了胰島素抵抗指數(shù)，增加了胰島素敏感性。葉酸降低胰島素抵抗的機制尚不十分清楚，考慮可能由于葉酸缺乏，高半胱氨酸硫內(nèi)酯水平升高，抑制了胰島素受體亞基的酪氨酸磷酸化，降低磷脂酰肌醇-3激酶的活性，從而導致胰島素抵抗。

本研究給予PCOS患者葉酸5 mg/d后，其LDL和TC水平均明顯下降。這表明，短期口服較大劑量葉酸后，可降低患者的血脂水平，改善血脂代謝。Papandreou等[16]對高半胱氨酸的兒童給予葉酸5 mg/d治療共2個月，發(fā)現(xiàn)TC明顯降低（183.8 mg/dL降低到160.8 mg/dL）。葉酸降低循環(huán)中血脂水平考慮多方面因素有關(guān)，一方面同型半胱氨酸增加細胞內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性，導致膽固醇生產(chǎn)和排泄增加，葉酸可以降低循環(huán)中同型半胱氨酸水平從而間接抑制膽固醇的合成與分泌。另一方面葉酸可以促進膽固醇合成膽汁酸，加速膽汁酸從糞便排泄，從而減少循環(huán)中的膽固醇水平。

PCOS普遍存在著亞臨床炎癥，參與胰島素抵抗的形成，最終導致了PCOS的發(fā)病，尤其在肥胖的PCOS患者中炎癥和胰島素抵抗更為明顯。短期口服葉酸治療，可以減輕PCOS患者的亞臨床炎癥和胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，改善循環(huán)中血脂水平。綜上所述，短期口服葉酸對PCOS患者的亞臨床炎癥及糖脂代謝改善有一定的價值。

參考文獻

[1]劉明慧，劉英，王樹玉，等.控制性超排卵治療對多囊卵巢綜合征患者卵母細胞質(zhì)量的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（1）：97-99.

[2]李雅琪，張瑜，廖國芳，等.多囊卵巢綜合征患者慢性炎癥反應(yīng)及糖脂代謝異常的干預治療[J].山西醫(yī)藥雜志，2012，41（10）：1032-1034.

[3]張惠英，于風華，霍琰，等.二甲雙胍對PCOS患者血清慢性炎癥因子及血脂的影響[J].河北醫(yī)藥，2009，15（2）：178-180.

[4] Bahmani F，Karamali M，Shakeri H，et al.The effects of folate supplementation on inflammatory factors and biomarkers of oxidative stress in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome：a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J].Clinical Endocrinology（Oxf），2014，81（4）：582-587.

[5] Rotterdarn ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrom[J].Fertil Steril，2004，81（1）：19-25.

[6]王澤，石玉華.多囊卵巢綜合征與慢性炎癥因子[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（5）：339-341.

[7]余帆.肥胖型多囊卵巢綜合征患者血清炎癥因子的變化及二甲雙胍干預效果的臨床研究[J].中國婦幼保健，2011，26（25）：3878-3881.

[8] Orio F Jr，Palomba S，Cascella T，et al.The increase of leukocytes as a new putative marker of low-grade chronic inflammation and early cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90（1）：2-5.

[9] Ibá?ez L，Jaramillo A M，F(xiàn)errer A，et al.High neutrophil count in girls and women with hyperinsulinaemic hyperandrogenism：normalization with metformin and flutamide overcomes the aggravation by oral contraception[J].Hum Reprod，2005，20（9）：2457-2462.

[10] Escobar-Morreale H F，Luque-Ramirez M，González F.

Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome：a systematic review and metaanalysis[J].Fertil Steril，2011，95（3）：1048-1058.

[11] Gariballa S，Afandi B，Abuhaltem M，et al.Oxidative damage and inflammation in obese diabetic Emirati subjects supplemented with antioxidants and B-vitamins：a randomized placebo-controlled trail[J].Nutrition & Metabolism（Lond），2013，10（1）：21.

[12] Ullegaddi R，Powers H J，Gariballa S E.Antioxidant supplementation with or without B-group vitamins after acute ischemic stroke： a randomized controlled trial[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2006，30（2）：108-114.

[13] Buettner R，Bettermann I， Hechtl C，et al.Dietary folic acid activates AMPK and improves insulin resistance and hepatic inflammation in dietary rodent models of the metabolic syndrome[J].Horm Metab Res，2010，42（11）：769-774.

[14] Gargari B P，Aghamohammadi V，Aliasgharzadeh A.Effect of folic acid supplementation on biochemical indices in overweight and obese men with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，94（1）：33-38.

[15] Solini A，Santini E，F(xiàn)errannini E.Effect of short-term folic acid supplementation on insulin sensitivity and inflammatory markers in overweight subjects[J].Int J Obes（Lond），2006，30（8）：1197-1202.

[16] Papandreou D，Rousso I，Malindretos P，et al.Effects of oral folate supplementation on serum total homocysteine and cholesterol levels in hyperhomocysteinemic children[J].Nutr Clin Pract，2010，25（4）：390-393.

（收稿日期：2015-10-16） （本文編輯：蔡元元）