雌、孕激素受體表達與宮腔粘連分離術后

黎結梅 歐小鳳 高紅菊

【摘要】 目的：觀察雌、孕激素受體表達與宮腔粘連分離術后雌、孕激素療效的相關性。方法：隨機選取本院2014年3月-2015年8月行宮腔黏連分離術（TCRA）符合標準的100例患者，將患者分為ER高表達組、ER低表達組、PR高表達組及PR低表達組。患者于月經(jīng)周期的7～14 d行TCRA，術后次日起給予戊酸雌二醇3 mg，3次/d，口服21 d，從第16天開始增加屈孕酮10 mg，2次/d，口服，至月經(jīng)來潮停藥。月經(jīng)結束后第5天重復上述用藥，共計3個人工周期。術后第1、3、6個月后分別對患者進行隨訪，觀察各組患者臨床癥狀、用藥后出現(xiàn)的不良反應情況以及觀察6個月后各組患者臨床療效。結果：ER高表達組患者20例治愈，治愈率為32.26%，總有效率為67.74%；ER低表達組患者5例治愈，總治愈率為13.16%，總有效率為28.95%。ER高表達組的治愈率和總有效率明顯高于低表達組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。PR高表達組患者17例治愈，治愈率為25.76%，總有效率為53.03%；PR低表達組患者8例治愈，總治愈率為23.53%，總有效率為52.94%。PR高表達組的治愈率和總有效率明略高于低表達組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后患者均無嚴重不良反應發(fā)生，有2例乳房脹痛，3例輕微惡心，不良反應發(fā)生率為5.00%。結論：ER表達與宮腔粘連分離術后激素療效密切相關，高表達患者的療效明顯更佳，可以以此作為治療治療的評估依據(jù)。

【關鍵詞】 激素受體； 宮腔粘連分離術； 激素治療； 療效

The Receptor Expression and Treatment Efficacy Correlation Studies of Estrogen and Progesterone for Transcervical Resection of Adhesion Postoperative/LI Jie-mei，OU Xiao-feng，GAO Hong-ju.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：023-026

【Abstract】 Objective：To observe the estrogen and progesterone receptor expression and the treatment efficacy correlation studies of that for uterine cavity adhesion separation postoperative.Method：100 cases of transluminal coronary rotational ablation（TCRA） in our hospital from March 2014 to August 2015 were selected as the research objects，and the patients were divided into ER high expression group，low expression group，PR high expression group and low expression group.Patients with menstrual cycle 7 to 14 d were given TCRA，and were given pentanoic acid estradiol 3 mg from the next day on postoperative orally，three times a day，for 21 days，increased from 16 d began to bend 10 mg of progesterone，2 times a day，oral，drug was withdrawal until menstrual cramps.Repeat these drugs after menstruation 5 d，a total of three artificial cycles.The patients were follow-up 1 month，3，6 months postoperative.Clinical symptoms，drug adverse reactions of situation and clinical efficacy after 6 months of two groups were observed.Result：ER high expression group with 20 cases were cured，the cure rate was 32.26%，total effective rate was 67.74%.ER low expression group with 5 cases were cured， the total cure rate was 13.16%，total effective rate was 28.95%.The cure rate and total effective rate of ER high expression group was obviously higher than of ER low expression group，the difference was statistically significant（P<0.05）.PR High expression group with 17 cases were cured，the cure rate was 25.76%，total effective rate was 53.03%.PR low expression group with 8 cases were cured，the total cure rate was 23.53%，total effective rate was 52.94%.The cure rate and total effective rate of the PR high expression group were slightly higher than the PR low expression group，the differences had no statistically significant（P>0.05）.Patients had no serious adverse reactions，only 2 cases postoperative with breast tenderness，3 cases with mild nausea，the incidence of adverse reactions was 5.00%.Conclusion：The ER expression and transcervical resection of adhesion postoperative hormone therapy are closely relative，patients with high expression significantly have a better curative effect of，which can be treated as the evaluation basis of treatment.

【Key words】 Hormone receptor； Transcervical resection of adhesion； Hormone therapy； Curative effect

First-authors address：Renkang Hospital in Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.007

宮腔粘連（IUA）是指由于子宮內(nèi)膜和基層損傷所引起的子宮肌壁相互粘連的情況[1]。據(jù)統(tǒng)計子宮內(nèi)膜損壞因素91%與妊娠相關，諸如人工流產(chǎn)或者自然流產(chǎn)刮宮術后[2]。臨床主要癥狀為小腹疼痛、妊娠異常、月經(jīng)異常等，容易導致月經(jīng)過少、閉經(jīng)甚至不孕等問題。臨床治療方案較多，宮腔粘連分離術是比較常用的方法，術后患者使用激素類藥物以刺激裸露區(qū)域加快上皮化，但是目前臨床上對于激素治療與療效相關性尚無確切數(shù)據(jù)，因為雌激素與孕激素是與相應的受體，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）相結合以后才能發(fā)揮相應作用，因此可以利用ER、PR的表達來對粘連分離術后雌激素與孕激素的療效進行分析，如果兩者確實有相關性，那么測定體內(nèi)ER、PR含量即可對術后激素治療的療效進行評估[3-4]。為了研究驗證上述理論，本院選取2014年3月-2015年8月行宮腔粘連分離術（TCRA）的100例患者進行臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取本院2014年3月-2015年8月行TCRA的100例患者作為研究對象，所有患者均經(jīng)超聲和宮腔鏡檢測確定診斷，既往均有宮腔手術操作史，納入標準：（1）經(jīng)過彩超或者宮腔鏡確定診斷為宮腔粘連者；（2）無其他系統(tǒng)或者器官嚴重病變者；（3）無雌、孕激素使用禁忌者；（4）無精神系統(tǒng)疾病，有自主行為能力者；（5）對本試驗知情同意者[5]。排除標準：（1）有其他系統(tǒng)嚴重疾病不適合行宮腔粘連分離術者；（2）有雌、孕激素使用禁忌者；（3）患有精神系統(tǒng)疾病，行為不能自主者；（4）不同意參與本次試驗者[6]?；颊吣挲g19～44歲，平均（26.44±6.82）歲，閉經(jīng)16例，經(jīng)量減少84例。既往自然流產(chǎn)清宮22例，早孕人工流產(chǎn)53例，中孕引產(chǎn)16例，宮腔刮診6例，黏膜下肌瘤切除術后3例。中度宮腔粘連73例，重度宮腔粘連27例。分類標準（March分類標準），輕度：粘連累及宮腔不足1/4，粘連菲薄或者纖細，輸卵管開口以及宮腔上端清晰或者略有病變；中度：粘連累及宮腔已經(jīng)超過（包含）1/4，但是不足3/4，粘連已經(jīng)形成，但無宮壁粘著，輸卵管開口以及宮腔上端有部分區(qū)域閉鎖；重度：粘連累及宮腔超過（包含）3/4，宮壁可見粘著，甚至肥厚，輸卵管開口和宮腔上端完全或者幾乎完全閉鎖。將患者分為ER高表達組、ER低表達組、PR高表達組、PR低表達組。

1.2 方法 患者于月經(jīng)周期的7～14 d行TCRA，閉經(jīng)患者可隨時進行。手術具體方法為：術前12 h宮頸放置16號導尿管，如果放置困難則可以于術前12、2 h陰道使用米索前列醇400 μg進行軟化宮頸，靜脈麻醉，5%甘露醇做膨?qū)m液，使用宮腔鏡（美國stryker）行宮腔粘連分離術，術后在宮腔內(nèi)置含銅金屬圓環(huán)一枚，雙側輸卵管開口清晰可見。術后次日起給予戊酸雌二醇（補佳樂，Delpharm Lille SAS，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20080036）3 mg，3次/d，口服21 d，從第16天開始增加屈孕酮（達芙通，荷蘭蘇威制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20110211）10 mg，2次/d，口服，至月經(jīng)來潮停藥。月經(jīng)結束后第5天重復上述用藥，共計3個人工周期。再次給予患者宮腔鏡復查，痊愈患者將金屬圓環(huán)取出。ER、PR表達判斷：將子宮內(nèi)膜使用石蠟包埋后，切割成4 μm連續(xù)切片，使用枸櫞酸0.01 mol/L進行微波修復15 min，冷卻后使用3%雙氧水封閉15 min，使用PR或者ER工作液滴入，放置于4 ℃環(huán)境中，使用PBS沖洗，取辣根酶標記羊抗鼠IgG-HRP滴入，DNA顯色，蘇木素復染，封片觀察。以陽性細胞百分比為依據(jù)進行分數(shù)統(tǒng)計，陽性細胞<50%的為低表達；陽性細胞>50%的為高表達。

1.3 觀察指標 觀察患者用藥后出現(xiàn)的肝腎功能、乳房脹痛、上消化道癥狀等不良臨床反應及治療6個月后的臨床療效。

1.4 療效判定標準 治愈：患者月經(jīng)量正常，無周期性腹痛，宮腔鏡下見宮腔形態(tài)無異常，輸卵管以及雙側宮角開口清晰。有效：患者月經(jīng)量增加，但比正常量仍少，周期性腹痛改善，宮腔鏡下見宮腔增大，但仍可見粘連。無效：患者月經(jīng)未改善，甚至出現(xiàn)閉經(jīng)周期性腹痛如前，宮腔鏡下見宮腔粘連未解除[7]?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ER高表達組和低表達組6個月后療效比較 ER高表達組中20例治愈，治愈率為32.26%，總有效率為67.74%。ER低表達組中5例治愈，總治愈率為13.16%，總有效率為28.95%。ER高表達組各項指標明顯均優(yōu)于低表達組，比較差異均有統(tǒng)計學差異（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者6個月后療效比較 例（%）

組別 治愈 有效 無效 總有效

ER高表達組（n=62） 20（32.26） 22（35.48） 20（32.26） 42（67.74）

ER低表達組（n=38） 5（13.16） 6（15.79） 27（71.05） 11（28.95）

2.2 PR高表達組和低表達組6個月后療效比較 PR高表達組中17例治愈，治愈率為25.76%，總有效率為53.03%。PR低表達組中8例治愈，總治愈率為23.53%，總有效率為52.94%。PR高表達組各項指標略優(yōu)于低表達組，但比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者6個月后療效比較 例（%）

組別 治愈 有效 無效 總有效

PR高表達組（n=66） 17（25.76） 18（27.27） 31（46.97） 35（53.03）

PR低表達組（n=34） 8（23.53） 10（29.41） 16（47.06） 18（52.94）

2.3 患者臨床不良反應發(fā)生情況 患者均無嚴重不良反應發(fā)生，術后有2例乳房脹痛，3例輕微惡心，總計5例，不良反應發(fā)生率為5.00%。

3 討論

IUA是臨床上常見的婦科疾病，致病原因為子宮內(nèi)膜基底層受到破壞[8]。正常的宮腔于生理狀態(tài)下前后壁接觸甚至合攏都不會出現(xiàn)粘連，即便在月經(jīng)期子宮內(nèi)膜剝脫情況下也不會出現(xiàn)，這是因為子宮內(nèi)膜基底層是完整的，在其正常的功能狀態(tài)下對子宮內(nèi)壁能夠起到良好的保護作用[9]。據(jù)研究顯示91%患者均有人流史，因為妊娠后的子宮壁比較軟，所以在人流行刮宮術的時候深度不易掌握，或者因為對宮腔搔刮過度、吸宮使用吸引器負壓過大、刮宮手術實施時間過長等原因造成子宮內(nèi)膜的基底層缺失，從而導致宮腔粘連[10-11]。另外刮宮術過程中的一些不正確操作，諸如吸頭、刮匙在宮口反復多次進出，擴張宮頸時操作不正確等均有可能成為IUA發(fā)生的原因。對于非妊娠宮腔，子宮內(nèi)膜結核、子宮肌瘤挖出術、診斷性刮宮術等對子宮內(nèi)膜造成傷害的操作均可能導致IUA。IUA患者的臨床表現(xiàn)以月經(jīng)周期、月經(jīng)量不正常為主，甚至有患者出現(xiàn)閉經(jīng)也有部分患者是以不孕為主訴就診[12]。

IUA臨床治療有多種方案，包括藥物治療、手術治療、物理治療等，近年來宮腔鏡治療因其損傷小，療效好得到臨床醫(yī)患的認可[13]。術后常規(guī)使用雌激素和孕激素重建月經(jīng)周期，進行后續(xù)治療，但是療效往往只能通過患者的臨床反應來評價，比較主觀，沒有客觀的指標對治療進行評估與指導[14]。另一方面，對于某些患者來說，使用激素治療并無療效，或者療效微弱，而大劑量的激素治療會引發(fā)乳腺癌，加重肝腎功能損害及心血管系統(tǒng)病變的風險，同時也加重了患者的經(jīng)濟負擔[15]。如何能夠有效預測激素治療的療效，更好的規(guī)避風險，這是臨床上一直在探討的課題，因為雌、孕激素在體內(nèi)發(fā)揮作用，必須與相應受體相結合，所以能夠通過測定受體的情況來對激素治療的療效進行評價[16]。本研究對所有患者進行ER、PR檢測，分別按照ER、PR檢測結果將患者分組。結果ER高表達患者共計62例，其中20例治愈，22例有效，20例無效，治愈率為32.26%，總有效率為67.74%；而ER低表達患者共計38例，其中5例治愈，6例有效，27例無效，總治愈率為13.16%，總有效率為28.95%。ER高表達組患者的總治愈率和總有效率明顯高于ER低表達組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這說明ER高表達組患者的療效要明顯優(yōu)于低表達組，也就是說ER表達的高低對于患者的療效具有影響。歐小鳳[17]研究也發(fā)現(xiàn)了這一問題，其對6例ER低表達行TCRA術后的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，3個月后有5例患者發(fā)生了再次粘連，明顯高于ER高表達的患者。在PR表達對療效影響方面，PR高表達患者共計66例，其中17例治愈，18例有效，31例無效，治愈率為25.76%，總有效率為53.03%；而PR低表達患者共計34例，其中8例治愈，10例有效，16例無效，總治愈率為23.53%，總有效率為52.94%。PR高表達組患者的總治愈率和總有效率略高于PR低表達組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），這說明PR對于患者最終的療效沒有明顯影響。這可能是因為雌激素與子宮內(nèi)膜中的相應受體結合以后，會起到刺激子宮內(nèi)膜，加速其生長恢復的作用，這樣會覆蓋粘連部位已經(jīng)纖維化的瘢痕，從而起到良好的治療作用[17]。ER是核轉錄因子，與雌激素相結合后形成復合物，這個復合物有增加細胞內(nèi)DNA和蛋白質(zhì)合成的功能，因此起到促進子宮內(nèi)膜的上皮細胞增生，加快基底層恢復的功能。基底層恢復到一定程度，子宮內(nèi)膜不再次發(fā)生粘連，則月經(jīng)持續(xù)時間、月經(jīng)量得到改善，宮腔形態(tài)得到恢復[14，18]。對于中重度的IUA來說，基底層損壞的更為徹底，因此粘連的復發(fā)率高，基底層殘留的ER也更為稀少，因此即使補充大量的激素也不能有效結合，發(fā)揮作用，刺激黏膜，加速再生，因此ER低表達的患者使用同樣的藥物與療程進行治療，療效也并不理想，治愈率與總有效率也低于高表達患者[19]。但是PR沒有這一功能，因此PR的水平狀態(tài)不能夠體現(xiàn)出患者雌激素治療的預后情況。

綜上所述，ER表達與TCRA術后雌、孕激素的治療療效具有明顯相關性，高表達的患者療效更佳，低表達的患者療效略差，對于表達很低的患者可以考慮放棄激素治療，以避免不良反應發(fā)生的風險。

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（收稿日期：2015-11-11） （本文編輯：蔡元元）