PPAR-γ激動(dòng)劑對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細(xì)胞聚集性及血清sICAM-1的影響

劉 璠，董閃閃，周慧敏，郭玉卿

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

PPAR-γ激動(dòng)劑對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細(xì)胞聚集性及血清sICAM-1的影響

劉 璠，董閃閃，周慧敏，郭玉卿

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

目的 觀察過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑羅格列酮對糖調(diào)節(jié)受損(IGR)患者紅細(xì)胞聚集性的影響，并探討其作用機(jī)制。方法 選取IGR患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表方法隨機(jī)分為對照組45例和實(shí)驗(yàn)組45例。對照組給予生活方式干預(yù)，實(shí)驗(yàn)組給予生活方式聯(lián)合羅格列酮4 mg/d干預(yù)，療程6個(gè)月。治療前及治療后第3，6個(gè)月測糖化血紅蛋白(HbA1 c)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(EAI)、血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)。結(jié)果 治療前2組HbA1C、sICAM-1及EAI均無顯著性差異(P均>0.05)；治療后2組HbA1 c、EAI及血清sICAM-1均顯著下降(P均<0.01)；且實(shí)驗(yàn)組HbA1 c、EAI及血清sICAM-1顯著低于對照組(P均<0.01)；治療后6個(gè)月實(shí)驗(yàn)組EAI和血清sICAM-1與3個(gè)月時(shí)比較均顯著降低(P均<0.01)，2組HbA1 c及對照組EAI、血清sICAM-1與3個(gè)月時(shí)比較無顯著性差異(P均>0.05)；sICAM-1與EAI和HbA1C均呈正相關(guān)(P<0.05和0.01)。結(jié)論 PPAR-γ激動(dòng)劑可通過降低IGR患者血清sICAM-1水平，改善其紅細(xì)胞集聚性，預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

糖調(diào)節(jié)受損；過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑；紅細(xì)胞聚集指數(shù)；可溶性細(xì)胞間粘附分子-1

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，糖尿病已成為目前威脅人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一。糖調(diào)節(jié)受損(IGR)是糖尿病前期階段，研究顯示，IGR[1]及糖尿病[2]患者紅細(xì)胞聚集指數(shù)(EAI)均顯著升高，后者與糖尿病血管并發(fā)癥顯著相關(guān)[3-4]。羅格列酮屬于噻唑烷二酮(TZDs)類藥物，是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，能通過激活脂肪、骨骼肌、肝細(xì)胞內(nèi) PPAR-γ來調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，增加外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低血糖，改善糖脂代謝。其能否改善IGR患者紅細(xì)胞聚集性及其機(jī)制如何，目前相關(guān)研究并不多見。本研究旨在觀察羅格列酮對IGR患者EAI及可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)的影響及兩者的相關(guān)性，從血液流變學(xué)的角度進(jìn)一步探討TZDs類藥物預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年12月我院新診斷的IGR患者90例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的IGR診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～60歲，愿意簽署知情同意書，并通過倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心(尤其是心功能不全)、腦、肝、腎、肺等臟器、其他內(nèi)分泌代謝性疾病(包括高脂血癥)、高血壓、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、結(jié)核、免疫性疾病及其他影響血液流變學(xué)指標(biāo)疾病的患者；②3個(gè)月內(nèi)有他汀類藥物、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗氧化劑、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素用藥史；③妊娠及口服避孕藥、哺乳期的女性患者；④禁忌使用羅格列酮的患者；⑤同時(shí)或至少3個(gè)月內(nèi)參加過其他研究性或觀察研究者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間出現(xiàn)心、腦、肝、腎、肺等臟器疾病或腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核等疾病患者；②研究期間轉(zhuǎn)為糖尿病的患者；③不能耐受羅格列酮不良反應(yīng)的患者；④不能堅(jiān)持隨診的患者。將患者隨機(jī)分為2組：對照組男23例，女22例；年齡(41.26±11.76)歲。實(shí)驗(yàn)組男21例，女24例；年齡(42.157±10.31)歲。2組性別、年齡均無顯著性差異。

1.2 方法 對照組給予生活方式干預(yù)，包括嚴(yán)格控制飲食、適量餐后活動(dòng)、心理干預(yù)、健康教育等。實(shí)驗(yàn)組給予生活方式干預(yù)聯(lián)合羅格列酮(4 mg/d)口服，療程6個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目 每個(gè)月測空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(2hPG)。治療前及治療后第3，6個(gè)月測收縮壓、舒張壓；空腹(隔夜12 h)肘正中靜脈采血，測定FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝功能、腎功能，并留取5 mL靜脈血(抗凝)測EAI，5 mL靜脈血室溫下自然凝固，離心后分離血清，置于-80 ℃超低溫冰箱保存，待標(biāo)本收集完全后同批測sICAM-1，口服75 g無水葡萄糖后2 h再次采集靜脈血，測定2hPG。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL-C測定采用酶測定法；HbA1c測定采用免疫凝集法；采用Beckman LX20全自動(dòng)生化分析儀測定肝腎功能；sICAM-1采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒批內(nèi)變異系數(shù)(CV)及批間CV<10%；BV-100全自動(dòng)血液流變測定儀檢測EAI，每個(gè)血樣測3次，取平均值，所有標(biāo)本在抽血后1～3 h內(nèi)完成檢測。以上檢測均由專人嚴(yán)格按照說明書方法操作。

2 結(jié) 果

2.1 試驗(yàn)完成情況 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對照組42例完成試驗(yàn)，3例因違反治療方案退出試驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)組41例完成試驗(yàn)，4例因違反治療方案退出試驗(yàn)。

2.2 治療后各項(xiàng)指標(biāo)的變化 治療前2組HbA1c、EAI、sICAM-1、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C比較均無顯著差異(P均>0.05)。治療后2組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無顯著性變化(P均>0.05)，同時(shí)點(diǎn)2組間亦無顯著差異(P均>0.05)；與治療前比較，3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)2組HbA1c、EAI及血清sICAM-1均顯著下降(P均<0.01)；實(shí)驗(yàn)組HbA1c、EAI及血清sICAM-1較對照組顯著降低(P均<0.01)；與同組3個(gè)月時(shí)比較，6個(gè)月時(shí)2組HbA1 c及對照組EAI、血清sICAM-1無顯著變化(P均>0.05)，實(shí)驗(yàn)組EAI和血清sICAM-1顯著降低(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.01；②與對照組比較，P<0.01；③與治療3個(gè)月比較，P<0.01；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 sICAM-1與EAI和HbA1c的相關(guān)性 sICAM-1與HbA1c呈正相關(guān)(r=0.432,P<0.05)，sICAM-1與EAI亦呈正相關(guān)(r=0.636,P<0.01)。

2.4 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組中2例服藥后出現(xiàn)雙下肢水腫，自行緩解，未影響治療。隨訪過程中監(jiān)測2組肝功能和腎功能均處于正常范圍。

3 討 論

我國糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥情況嚴(yán)重，影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。目前研究認(rèn)為IGR階段患者紅細(xì)胞的聚集性增加[1]，其可進(jìn)一步造成血液黏度增加[5]、微循環(huán)障礙，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[6]。PPAR-γ激動(dòng)劑能否改善IGR患者紅細(xì)胞的聚集性，目前相關(guān)研究不多。本研究通過觀察PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮對IGR患者紅細(xì)胞聚集性的影響，進(jìn)一步探討其可能的作用機(jī)制。

本研究顯示羅格列酮可降低IGR患者HbA1c、EAI及血清sICAM-1，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。本研究顯示2組HbA1c、EAI及血清sICAM-1顯著降低，且實(shí)驗(yàn)組HbA1c、EAI及血清sICAM-1顯著低于對照組，提示生活方式干預(yù)也具有降糖、改善紅細(xì)胞聚集性及血清sICAM-1的作用，但羅格列酮聯(lián)合生活方式干預(yù)的作用顯著優(yōu)于單純生活方式干預(yù)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組EAI和血清sICAM-1逐步降低，而其血糖、血壓、血脂無顯著變化，提示PPAR-γ激動(dòng)劑可能通過降糖之外的其他途徑改善紅細(xì)胞聚集性。本研究羅格列酮治療過程中患者血壓、血脂無顯著性變化，考慮與入組時(shí)其處于正常水平有關(guān)。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一，sICAM-1存在于人的血清中，可間接反映ICAM-1水平。研究顯示，血糖升高可誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)的增加[8]。趙永才等[9]研究顯示血清sICAM-1水平增高是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚最主要影響因素，其可能參與動(dòng)脈硬化及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[6，8，10]。周慧敏等[11]研究顯示糖尿病大鼠sICAM-1與EAI呈正相關(guān)。本研究顯示IGR患者血清sICAM-1與HbA1c和EAI均呈正相關(guān)，提示PPAR-γ激動(dòng)劑可能通過改善血清sICAM-1水平進(jìn)一步改善紅細(xì)胞聚集性，預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，但其具體作用仍有待進(jìn)一步研究。

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Effects of peroxisome proliferator-activated receptors-γ agonist on erythrocyte aggregation and serum soluble intercellular adhesion molecules-1 in patients with impaired glucose regulation

Liu Fan, Dong Shanshan, Zhou Huimin, Guo Yuqing

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

Objective It is to observe the influence of peroxisome proliferator-activated receptors-γ (PPAR-γ) agonist rosiglitazone on erythrocyte aggregation in patients with impaired glucose regulation (IGR) in order to explore its mechanism. Methods 90 patients with IGR were randomly divided into control group (n=45) and experimental group (n=45). The patients were treated with lifestyle interventions in control group while lifestyle interventions combined with rosiglitazone (4 mg/d) in experimental group for 6 months. Hemoglobin A1c (HbA1c), erythrocyte aggregation index (EAI) and serum soluble intercellular adhesion molecules-1 (sICAM-1) were measured before and 3, 6 months after treatment. Results Before treatment, there were no significant difference between two groups in HbA1c, EAI and serum sICAM-1 (P>0.05). After the treatment, HbA1c, EAI and serum sICAM-1 in two group were significantly reduced (P<0.01) while those in experimental group were significantly lower than control group (P<0.01). HbA1c, EAI and serum sICAM-1 in experimental group at the 6th month were significantly lower than those at the 3rd after treatment (P<0.01), however HbA1c in two group and EAI and serum sICAM-1 in control group had no significant changes (P>0.05). The level of serum sICAM-1 was positively correlated with HbA1c and EAI (P<0.05 and 0.01). Conclusion The level of serum sICAM-1 can be reduced by PPAR-γ agonist in order to improve erythrocyte aggregation in patients with IGR, which can prevent the development of diabetes complications.

impaired glucose regulation; peroxisome proliferator-activated receptors-γ agonist; erythrocyte aggregation index; soluble intercellular adhesion molecules-1

劉璠，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向?yàn)榇x性疾病的診斷與治療。

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20100258)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.002

R730.43

A

1008-8849(2014)15-1600-03

2013-11-03