脂聯(lián)素的研究進(jìn)展

胡翠容 俞燕

脂聯(lián)素是胰島素敏感的脂肪因子，具有多種生物學(xué)功能。脂聯(lián)素自上世紀(jì)末首次由Scherer和Lodish發(fā)現(xiàn)以來，其生物學(xué)功能不斷被挖掘。已發(fā)現(xiàn)的抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗腫瘤等作用及正在被研究的延緩腎功能衰竭、評(píng)估心血管事件的發(fā)生等功能成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。本文主要綜述了脂聯(lián)素的主要生物學(xué)功能及其在腎臟病領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 脂聯(lián)素的來源及結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素被Scherer和Lodish于1995年在小鼠中發(fā)現(xiàn)并命名為ACRP30[1]，后Maeda等[2]分離出人脂聯(lián)素基因，同年Nakano等[3]在人的血清中提純出apMl基因編碼的蛋白質(zhì)，為一種相對(duì)分子量28×103的明膠結(jié)合蛋白，稱其為GBP28。

研究表明脂聯(lián)素從屬于C1q樣蛋白超家族，由244個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為30KD。血漿中的脂聯(lián)素存在多種亞型，低分子（三、六聚體）、中分子及大分子（多聚體）。高分子亞型即多聚體的脂聯(lián)素具有更大的臨床價(jià)值。

2 脂聯(lián)素的生物學(xué)功能

脂聯(lián)素與脂聯(lián)素脂聯(lián)素受體1及脂聯(lián)素受體2結(jié)合，主要通過激活A(yù)MPK及NF-KB途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

2.1脂聯(lián)素與腫瘤 據(jù)報(bào)道，某些腫瘤患者血漿中脂聯(lián)素降低。脂聯(lián)素對(duì)某些腫瘤的發(fā)生具有保護(hù)作用[4，5]。王建等[6]對(duì)50名大腸癌患者癌組織免疫組化研究，癌組織中脂聯(lián)素表達(dá)陽性者29例，陽性表達(dá)率為58%。50例癌旁正常組織中脂聯(lián)素表達(dá)陽性者41例，陽性表達(dá)率為82%，該組數(shù)據(jù)表明，大腸癌組織中脂聯(lián)素表達(dá)程度比正常組織降低。進(jìn)一步檢測(cè)脂聯(lián)素在不同分期腫瘤中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的表達(dá)在低、中、高分化組間的表達(dá)無顯著性差異。A Young King等[7]將脂聯(lián)素加入HCT116標(biāo)記的結(jié)腸癌細(xì)胞中，觀察癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)HCT116癌細(xì)胞的分化明顯被抑制，而且抑制程度呈計(jì)量依賴性。該項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，脂聯(lián)素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞具有抗分化的作用。目前已有血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等腫瘤發(fā)生相關(guān)的臨床報(bào)道[8，9，10]。低脂聯(lián)素水平與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)，脂聯(lián)素有望成為評(píng)價(jià)腫瘤惡性行為、預(yù)測(cè)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、靶向治療等指標(biāo)。

2.2脂聯(lián)素與糖尿病 研究表明，脂聯(lián)素作為胰島素的增敏劑，通過抑制肝糖原的生成而降低血糖。臨床試驗(yàn)表明，2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平低于正常對(duì)照組，2型糖尿病患者脂聯(lián)素mRNA水平顯著低于正常血糖的患者。動(dòng)物試驗(yàn)表明，脂聯(lián)素受體1敲除導(dǎo)致5-磷酸腺苷蛋白激酶活化，導(dǎo)致血糖升高和胰島素抵抗。脂聯(lián)素基因敲除的老鼠更易發(fā)生胰島素抵抗，而注射脂聯(lián)素后肝臟對(duì)胰島素敏感性明顯增強(qiáng)[11，12]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，高血漿脂聯(lián)素水平能改善胰島素抵抗，減少2型糖尿病的發(fā)生。脂聯(lián)素對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)及治療方面的作用有待進(jìn)一步研究。

2.3脂聯(lián)素與炎癥 脂聯(lián)素是新發(fā)現(xiàn)的抗炎因子。其抗炎機(jī)制在于抑制NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，從而發(fā)揮抗炎作用。多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素與白介素-6和C-反應(yīng)蛋白存在明顯的負(fù)相關(guān)。因此脂聯(lián)素可能通過抑制IL-6、CRP而起抗炎作用。王虹等[13]對(duì)42例哮喘患者及10例健康人患者血清脂聯(lián)素、CRP等的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組血清中脂聯(lián)素及CRP濃度均高于對(duì)照組，得出哮喘中脂聯(lián)素與CRP相關(guān)，參與了哮喘的氣道及全身炎癥反應(yīng)，可作為一種新的哮喘炎癥標(biāo)志物。脂聯(lián)素在其他慢性炎癥性疾病中的研究也有報(bào)道，有望成為新型炎癥標(biāo)志物。

2.4脂聯(lián)素與骨代謝 隨著中國(guó)步入老化社會(huì)，中老年退行性病變骨質(zhì)疏松及其并發(fā)癥骨折日益受到社會(huì)的關(guān)注。最近研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松與肥胖在某種程度上相似，可能與能量代謝紊亂有關(guān)[14，15]。Yamaguchi等[16]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過AMPK通路抑TNF-ɑ或RANKL 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和成熟。多個(gè)體外研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，脂聯(lián)素可通過自分泌及影響胰島素信號(hào)通路對(duì)骨代謝產(chǎn)生作用。柴瑛等[17]對(duì)89例老年男性骨質(zhì)疏松患者和50例正常男性老年人血清APN、骨堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（BGP）、I型膠原氨基末端肽（NTX），雙能X線骨密度的測(cè)定表明，老年男性骨質(zhì)疏松患者血清APN、BAP、BGP水平較正常男性老年人明顯降低，血清NTX水平較正常男性老年人明顯升高，骨密度明顯降低，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)說明，血清脂聯(lián)素水平降低在老年男性骨質(zhì)疏松的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用。有關(guān)脂聯(lián)素與骨密度的相關(guān)性臨床待進(jìn)一步研究，需進(jìn)一步關(guān)注它的進(jìn)展，為骨質(zhì)疏松的治療提供新的思路。

2.5脂聯(lián)素與心血管疾病

2.5.1脂聯(lián)素與高血壓 高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明，原發(fā)性高血壓者血清脂聯(lián)素水平降低。孟秋云等[18]對(duì)33例高血壓患者和同期觀察的健康人33例血清脂聯(lián)素水平測(cè)定，結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，高血壓組血清脂聯(lián)素水平明顯降低，且1級(jí)高血壓患者與2級(jí)高血壓患者血清脂聯(lián)素比較明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低，血壓越高脂聯(lián)素水平越低。研究表明，脂聯(lián)素的降壓作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、交感系統(tǒng)等有關(guān)。

2.5.2脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一組動(dòng)脈硬化的血管病中常見的最重要的一種。動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致重要器官缺血缺氧梗死等不良事件，在臨床工作中已引起高度重視。近年來，基礎(chǔ)和臨床發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其機(jī)制不斷被闡明。主要機(jī)制包括脂聯(lián)素抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及黏附、抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。Huang等[19]對(duì)102例急性心肌梗死出院患者進(jìn)行了8個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素高濃度組再發(fā)主要心血管事件明顯減少，證實(shí)血漿脂聯(lián)素濃度在抗動(dòng)脈粥樣硬化、心臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用。

2.6脂聯(lián)素與腎臟疾病 隨著老年化人口的增多，慢性代謝性疾病發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，抗生素的濫用，環(huán)境惡化，人體免疫功能下降，老年腎，代謝相關(guān)腎病，藥物相關(guān)性腎病，免疫相關(guān)性腎病越來越常見。脂聯(lián)素在腎臟疾病中的研究已多有報(bào)道。

2.6.1脂聯(lián)素與蛋白尿 現(xiàn)已證實(shí)，脂聯(lián)素單體能從正常腎小球?yàn)V過，近端小管產(chǎn)生分泌脂聯(lián)素，正常人尿中能監(jiān)測(cè)到。脂聯(lián)素通過腎小球?yàn)V過膜經(jīng)AMPK途徑發(fā)揮抗炎、抗纖維化及氧化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，脂聯(lián)素對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，脂聯(lián)素能減少白蛋白尿的產(chǎn)生。Shen YY等[20]對(duì)蛋白尿及非蛋白尿患者的尿脂聯(lián)素的存在形式進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示正常的尿中以低分子量的脂聯(lián)素為主，當(dāng)尿蛋白大于150mg/L時(shí)，尿脂聯(lián)素水平明顯增多，脂聯(lián)素受體mRNA在NK-2細(xì)胞中表達(dá)，將近端小管細(xì)胞的脂聯(lián)素受體抑制后，AMPK活化，炎癥趨化因子表達(dá)下調(diào)，說明腎臟發(fā)生蛋白尿時(shí)，異常的脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體結(jié)合并激活，發(fā)揮抗炎作用，減少腎臟損傷。

2.6.2脂聯(lián)素與急性腎損傷 近年來，急性腎損傷的發(fā)病率上升，目前急性腎損傷治療尚無特效藥。Jin等[21]在脂聯(lián)素基因敲除及對(duì)照鼠予缺血再灌注后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組血清肌酐、脂聯(lián)素水平明顯升高，細(xì)胞凋亡中的重要因子P53及Bax明顯高于基因敲除組，對(duì)照組炎癥細(xì)胞明顯增多，表明脂聯(lián)素激活P53及凋亡的最終效應(yīng)酶Casepase3，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡。脂聯(lián)素促進(jìn)炎癥細(xì)胞向損傷的腎臟浸潤(rùn)。該實(shí)驗(yàn)說明，上調(diào)的脂聯(lián)素能使循環(huán)中的炎癥細(xì)胞趨向損傷的腎臟，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，這為急性腎損傷的治療提供新的策略。而Cheng等[22]將脂聯(lián)素復(fù)合體經(jīng)靜脈注入實(shí)驗(yàn)組老鼠體內(nèi)，經(jīng)缺血再灌注處理后發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素治療組急性腎損傷較對(duì)照組減少，炎癥反應(yīng)減少，得出脂聯(lián)素對(duì)急性腎損傷具有保護(hù)作用。這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全相反，可能是被敲除的脂聯(lián)素基因片段不明，脂聯(lián)素復(fù)合體結(jié)構(gòu)不明。有關(guān)脂聯(lián)素在急性腎損傷中的作用需進(jìn)一步臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

2.6.3脂聯(lián)素與慢性腎臟病 腎小球?yàn)V過率是腎小球功能的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前臨床上用內(nèi)生肌酐清除率來間接反映腎小球?yàn)V過率。許多研究已證實(shí)，在正常健康人、慢性腎臟病患者及腎移植患者中，血清脂聯(lián)素濃度與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)。終末期腎臟病患者血清脂聯(lián)素濃度大約為正常人的3倍[23]。Kollerits等[24]對(duì)117例慢性腎臟病患者進(jìn)行了7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，65例達(dá)到研究中點(diǎn)的患者年齡顯著較大，肌酐基數(shù)，脂聯(lián)素水平較高，經(jīng)年齡，腎小球?yàn)V過率矯正后男性脂聯(lián)素是慢性腎臟病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，脂聯(lián)素在抗腫瘤、糖尿病、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟病等多領(lǐng)域均有研究。

尿毒癥是慢性腎臟病的終末期階段，尿毒癥期內(nèi)分泌功能紊亂，糖耐量異常和胰島素抵抗，鈣磷等礦物質(zhì)代謝紊亂，心血管病變，能量及水電解質(zhì)代謝紊亂，脂聯(lián)素在上述改變中均具有一定作用，但脂聯(lián)素在腎臟病的發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制未全明確，脂聯(lián)素作為腎臟病的一個(gè)指標(biāo)有待臨床及實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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編輯/成森